Splošni?
Leta 1999 je bilo ugotovljeno, da je cepivo lahko privedlo do zmanjšanja kopičenja β-amiloida v transgenih miših, ki so razvile presežek predhodnika te beljakovine, APP, o čemer so razpravljali v prejšnjih poglavjih.
Do danes je cilj, da se opredeli različica protiteles, ki je sposobna odpraviti kopičenje amiloida, ki označuje Alzheimerjevo bolezen, vendar z nekaj stranskimi učinki.
Glede terapevtskega vidika se razlikuje med aktivno in pasivno imunoterapijo.
- Aktivna imunoterapija vključuje spodbujanje imunskega sistema, da dobi protitelesni odziv, usmerjen proti proteinu Ap. Z drugimi besedami, gre za cepivo za Alzheimerjevo bolezen.
- Pasivna imunoterapija, kot je omenjeno zgoraj, sestoji iz uvedbe že obstoječih anti-amiloidnih protiteles, katerih cilj je preprečiti nastanek Aβ plakov ali povečati njihovo izločanje.
Aktivna imunoterapija na živalskih modelih
Pokazalo se je, da obdelava transgenskih živalskih modelov, ki prekomerno izražajo mutirano obliko človeškega APP proteina z uporabo Ap vakcine, povzroči blokado akumulacije amiloida v možganih teh živali. Na podlagi teh podatkov je znanstvena skupnost začela zdraviti miši s prekomerno ekspresijo APP v večji starosti, ko so začele veljati prve amiloidne usedline.
Učinkovitost cepiva so odkrili ne samo pri živalskih modelih transgenih miši, ki so jih uporabljale različne raziskovalne skupine, ampak tudi pri drugih živalskih vrstah. Pravzaprav veliko sesalcev razvije starostno izgubo spomina. Poleg tega so opazili, da ta izguba spomina ni povezana z amiloidnimi proteini. Zato razvoj strategije za novo cepivo pri Alzheimerjevi bolezni predstavlja obsežno in stalno razvijajoče se področje na področju raziskav. Vendar pa je pristop, ki si ga v večini primerov zasleduje, še naprej usmerjen v aktivacijo B-celic (z aktivno imunizacijo) in nato proizvodnjo specifičnih protiteles (s pasivno imunizacijo).
Glede na pozitiven odziv poskusov na živalih se je začelo tudi testiranje cepiv pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Cepivo, znano kot AN1792, je bilo uporabljeno na vzorcu 60 bolnikov, zdravljenih z enim ali več odmerki cepiva. Prva ugotovitev je bila ugotovitev variabilnega odziva protiteles, pri katerem nekateri od teh bolnikov niso razvili opaznih rezultatov proti antigenu. Zaradi tega se je sredi kliničnega preskušanja pojavil dodatek adjuvansa QS-21, da bi povečali odziv na cepivo. Pomembno je vedeti, da v I-fazi kliničnega razvoja niso našli nobenih neželenih učinkov. Na žalost, v kliničnem preskušanju faze II, po razvoju aseptične meningoencefalopatije (vnetne reakcije centralnega živčnega sistema na cepivo) v skupini bolnikov, je bilo preskušanje ustavljeno.
Kljub prekinitvi preskušanja za primere encefalitisa v II. Fazi kliničnega preskušanja so raziskovalci še naprej spremljali bolnike in merili njihov odziv na protitelesa. Nato so opravili teste za oceno kognitivnih funkcij in pokazali, da so bolniki v letu po razvoju protitelesnega odziva na cepivo pokazali nižji kognitivni upad kot pri bolnikih, pri katerih ni bilo zaznavne količine protiteles. Poleg tega so nekateri od teh bolnikov po začetnem zdravljenju, ki so bili nato suspendirani, pokazali določeno stabilnost v naslednjih letih, kar kaže, da je imunoterapevtski pristop kljub neželenim reakcijam, ki so poudarjeni, koristen.
Pasivna imunoterapija
Pomen pasivne imunoterapije je posledica dejstva, da lahko pasivno dajanje predhodno tvorjenih protiteles prepreči odziv T-limfocitov na aktivno cepljenje (odgovorno za škodljive učinke cepiva), hkrati pa ohrani pomembne biološke aktivnosti, povezane z učinkovitostjo na depozitih amiloida.
Zaradi nizkega odziva cepiva, opaženega v različnih kliničnih preskušanjih, in zaradi začetka več neželenih učinkov, odvisnih od T-celic, so mnogi znanstveniki začeli ocenjevati pasivno imunoterapijo z monoklonskimi anti-amiloidnimi protitelesi.
Prve študije o živalskih modelih za Alzheimerjevo bolezen, ki jih je izvedlo farmacevtsko podjetje Elan, so pokazale, da se lahko po intrakranialni aplikaciji anti-amiloidnih protiteles opažajo spremembe pri amiloidnih kopičenju in pri aktivaciji mikroglija (celice, ki skupaj z nevroni tvorijo živčni sistem), dovolj hitro. Ugotovljeno je bilo na primer, da so v enem tednu, ko so dajali protitelesa, obstajala področja možganov, ki so jih "očistili" od amiloidnih akumulacij in prostih protiteles.
Nato smo preverili učinkovitost pasivne imunoterapije pri živalih z amiloidnimi depoziti, pri čemer smo izvedli sistemsko dajanje protiteles. Te živali so bile sistemsko aplicirane pri starosti 18-22 mesecev, kar ustreza starosti 65-75 let pri ljudeh. Zmanjšanje kompaktnih plakov smo opazili za 90% v primerjavi s kontrolnimi živalmi, za katere smo dajali kontrolna protitelesa.
Prvo poročilo o tem poskusu pa je pokazalo, da lahko pasivna imunoterapija povzroči mikro-spomin pri živalih z amiloidnimi depoziti v kasnejšem življenju. Vendar pa so celo živali, ki so pokazale ta neželeni učinek, kasneje pokazale nekatere koristi v zvezi z obnovitvijo spomina.
Da se izognemo škodljivim učinkom mikro-pomnilnika, smo protitelesa modificirali z ustreznimi tehnikami encimske deglikozilacije. Trenutno je humanizirana različica teh protiteles v fazi II kliničnega razvoja (ponezumab).
Očitno so težave, povezane z aktivno imunizacijo, spodbudile številne farmacevtske družbe, da svoje klinične študije usmerijo z uporabo monoklonskih protiteles proti β-amiloidnemu proteinu. Med temi protitelesi je doslej najbolj napredoval bapineuzimab.
