Inhibitorjev inhib-sekretaze
Kot je opisano zgoraj (glej prejšnji članek), je proteolitična razgradnja Aβ prekurzorskega proteina (APP) posredovana z β-sekretazo, ki je vključena v prvo prehodno pot amiloidogene poti (kasneje smo videli interakcijo γ-sekretov). Zato je β-sekretaza potencialna terapevtska tarča. Trenutno se preučujeta dve zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, roglitazona in pioglitazona, za blago do zmerno Alzheimerjevo bolezen, čeprav klinične študije še niso pokazale pozitivnih učinkov. Natančneje, rosiglitazon, bolj znan kot Avandia ®, je oralno hipoglikemično sredstvo, ki stimulira receptor PPAR-γ (peroksisomproliferiran aktiviran receptor-γ). Pri Alzheimerjevi bolezni lahko Avandia spodbuja zmanjšanje ravni Aβ42 (enega od fragmentov, ki jih tvori proteolitični rez APP, omenjen v poglavju o patogenezi Alzheimerjeve bolezni). V majhni študiji z bolniki z blago alzheimerjevo boleznijo so bolniki, ki so prejemali zdravilo Avandia, po 4 do 6 mesecih zdravljenja pokazali višje ravni kognitivnega delovanja kot placebo. Opozoriti je treba, da sta sladkorna bolezen tipa 2, presnova inzulina in Alzheimerjeva bolezen povezana na več načinov. Dejansko so epidemiološke študije pokazale, da obstaja povečano tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni pri posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Analiza neželenih učinkov je pokazala, da je klinična študija, opravljena na bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, pokazala, da rosiglitazon dobro prenaša, pravzaprav pogostnost neželenih učinkov v zdravljenih skupinah ni bila drugačna od pogostnosti, ki so jo opazili v skupinah, ki so prejemale placebo. Med najpomembnejšimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo rosiglitazona, so poročali o edemih. Rosiglitazon pa je zdravilo, ki se preiskuje zaradi neželenih učinkov na kardiovaskularni sistem. Zato je AIFA (italijanska agencija za zdravila) po pregledu EMA (Evropske agencije za zdravila) prepovedala prodajo vseh specialitet, ki vsebujejo rosiglitazon v Italiji. V Združenih državah pa ostaja na trgu, vendar z znatnimi omejitvami. Še en agonist PPAR-y, pioglitazon, bolj znan po svojem trgovskem imenu Actos®, se testira kot potencialno zdravilo pri Alzheimerjevi bolezni. V primerjavi z rosiglitazonom ima pioglitazon manj škodljivih učinkov na srčno-žilni sistem. Vendar se zdi, da je to zdravilo povezano z rakom sečnega mehurja in je bilo zato umaknjeno v nekaterih državah, vključno s Francijo, medtem ko je v drugih državah uporaba omejena na predpisovanje in uporabo.
Stimulatorji alfa-sekretaze
Pred opisom nekaterih zdravil, ki delujejo kot stimulator α-sekretaz, je treba omeniti, da je alfa-sekretaza del alternativne presnovne poti APP (amiloidni prekurzorni protein), ki se imenuje neamiloidogena pot. Na ta način APP razgradimo z alfa-sekretazo, ki posledično vodi do tvorbe topnega N-terminalnega fragmenta in transmembranskega C-terminalnega fragmenta. Nato se slednji razgradi z γ-sekretazo v dveh nadaljnjih netoksičnih fragmentih.
Pokazalo se je, da sta dva proteina, ADAM 10 in ADAM 17, ki pripadata metaloproteinazi in družini dezintegracije, odgovorna za aktivnost a-sekretaze. Tako stimulacija a-sekretaze in posledično spodbujanje neamiloidogene poti APP predstavlja nadaljnjo potencialno terapevtsko strategijo, ki temelji, trenutno, na uporabi prej opisanih agonistov muskarinskih receptorjev tipa M1. Pokazalo se je, da je etazolat zdravilo, ki lahko stimulira a-sekretazo. Deluje kot modulator receptorja γ-aminobutirne kisline (GABA).
Znano je, da se z napredovanjem Alzheimerjeve bolezni znatno zmanjša proteolitični rez, ki ga povzroči alfa sekretaza na ravni amiloidnega prekurzorskega proteina (APP), s posledičnim povečanjem kognitivnih poškodb. To cepitev APP poteka znotraj segmenta Ap in tako preprečuje nastajanje amiloidogenih fragmentov in namesto tega vodi v tvorbo sAPPa, topnega fragmenta, ki je nevrotrofen in pro-kognitiven. V nekaterih študijah so opazili, da nizke koncentracije etazolata spodbujajo tvorbo sAPPα v nevronih živalskih modelov, kar kaže, da je etazolat tudi nevrološko zdravilo.
Protivnetna sredstva
NSAID (nesteroidna protivnetna zdravila). Ugotovljeno je bilo, da imajo NSAID potencialno inhibitorno aktivnost proti produkciji toksičnih fragmentov Ap, vendar pa lahko tudi preprečujejo vnetne procese, ki so neločljivo povezani z Alzheimerjevo boleznijo, kot je aktivacija komplementa, ekspresija kemokinov, produkcija citokinov in dušikovega oksida. Zato lahko NSAID-i izvajajo tudi zaščitni učinek proti Alzheimerjevi bolezni, tako z zmanjšanjem proizvodnje fragmenta Aβ42 (strupenega), kot tudi z zaviranjem pro-vnetnih mehanizmov, ki vključujejo tudi aktivacijo astrocitov in mikroglij. V nekaterih opazovalnih študijah so opazili, da imajo posamezniki, ki jemljejo NSAID, manjše tveganje za Alzheimerjevo bolezen, čeprav je bilo to povezano s trajanjem zdravljenja in glede na to, v kateri fazi življenja so jih jemali. Med NSAR, ki so bili analizirani v primarni preventivi Alzheimerjeve bolezni, so naproksen in celekoksib . Vendar pa ta dva zdravila nista povzročila kognitivnih izboljšav pri starejših bolnikih. Poleg tega je bilo tudi dokazano, da je uporaba celekoksiba povečala tveganje za srčnožilne bolezni, zato je bila njegova uporaba prekinjena v zgodnjih fazah. Ibuprofen je bil preizkušen tudi za preprečevanje Alzheimerjeve bolezni, vendar njegova uporaba ni pokazala bistvenega izboljšanja kognitivne učinkovitosti.
Spojine, ki delujejo na tau protein
Beljakovina Tau je odgovorna za nastanek nevrofibrilarnih zapletov, ki so patognomske značilnosti, skupaj z akumulacijo β-amiloidnih plakov, Alzheimerjeve bolezni. V normalnih pogojih je tau del nevronskega citoskeleta. Nenormalna in prekomerna fosforilacija tega proteina daje prednost njeni agregaciji v parih dvojnih vijačnicah, ki se kopičijo na znotrajcelični ravni in tvorijo nevrofibilarne zaplete. Slednje spodbujajo degeneracijo citoskeletov in smrt nevronov. Trenutno potencialne spojine, ki delujejo proti kopičenju hiperfosforiliranega tau proteina, vključujejo inhibitorje kinaze, ki spodbujajo fosforilacijo. Te kinaze vključujejo GSK-3 (glikogen-sinteza kinaza-3) in CDK-5 (ciklin-odvisna kinaza-5). Vendar je bilo do danes nekaj ljudi, ki spadajo v ta razred spojin, testirano na ljudeh. Med molekulami, ki lahko inhibirajo GSK-3, je na primer uporabljen litijev hidroklorid, ki se uporablja za nekatere duševne motnje. Kar zadeva Alzheimerjevo bolezen, je bilo opaženo, da kronično dajanje litija povzroči zmanjšanje hiperfosforilacije tau proteina in vodi tudi k izboljšanju kognitivne učinkovitosti.
Valprojska kislina, drugo zdravilo, je tudi sposobna inhibirati GSK-3. Na splošno se valproična kislina uporablja pri zdravljenju epilepsije, pred kratkim pa je skupina angleških znanstvenikov domnevala, da lahko ta spojina obrne začetne stopnje Alzheimerjeve bolezni. Po vrsti poskusov, izvedenih na živalskih modelih, ki so pokazali, kako je uporaba valproične kisline izboljšala spomin in povzročila zmanjšanje tvorbe plakov, je tudi znanstvena skupnost začela s poskusi na posameznikih, ki trpijo za Alzheimerjevo boleznijo.
Zdi se, da je še ena zanimiva spojina metilen modra, spojina, ki je dobro znana v laboratorijski praksi, saj se običajno uporablja kot barvilo za celice in tkiva. V medicinski praksi pa je njegova uporaba povezana z razjedami ust in cistitisom, v kuhinji pa se uporablja kot barvilo. Ugotovljeno je bilo, da je oralno dajanje metilen modrega, znanega pod blagovno znamko Rember ®, upočasnilo poslabšanje spomina pri posameznikih z Alzheimerjevo boleznijo.
Zdi se, da ima metilen modro anti-tau lastnosti, ki preprečujejo nastanek nevrofibilarnih zapletov, ki jih povzroča nenormalna fosforilacija tau proteina, in kadar jih dajemo posameznikom, ki trpijo za Alzheimerjevo boleznijo, povzroči stabilizacijo nevronske degeneracije.
