endotelin

Biološka vloga

Kot namiguje izraz, so endotelini družina peptidov, ki jih izločajo endotelijske celice. Njihovo delovanje je vazokonstriktor in izrazito hipertenzivno.

Fiziologija endotelija

Na splošno endotelijske celice tvorijo najbolj notranjo sluznico krvnih žil in tako predstavljajo kontaktni element med krvjo in arterijsko steno. Ta vmesnik, ki je bil nekoč zgolj pokrit, je trenutno opisan kot pravi dinamičen in kompleksen organ. Med najbolj znanimi snovmi, ki jih izloča približno 3 kg endotelija, ki je prisoten v organizmu medija, se spomnimo:

• Dušikov oksid: plin, ki se hitro sprosti kot odziv na različne vazodilatorne dražljaje in se nato inaktivira v nekaj sekundah, povzroči vazodilatacijsko delovanje, zato je hipotenzivno in zavira nastajanje ET-1
• Endotelin (ET-1): peptid z vazokonstriktorskim delovanjem, torej hipertenzivnim, ki se pojavi počasi in traja od minut do ur. Zdi se, da njegova sinteza tudi poveča koncentracijo dušikovega oksida, kar zmanjša endokristalno inducirano vazokonstrikcijo z učinkom uravnoteženja.
• Prostaciklin (PGI2): zavirajo agregacijo trombocitov in delujejo kot vazodilatatorji

Običajno obstaja ravnovesje med vazokonstrikcijskimi in vazodilatacijskimi dejavniki, toda kadar se endotelini sintetizirajo v prekomernih količinah, prispevajo k nastopu hipertenzije in bolezni srca.

Trenutno so znane tri izooblike endotelina :

Endotelin-1 (ET-1) je peptid z 21 aminokislinami: je edini ali v vsakem primeru glavna izoforma, ki jo sintetizira endotelij, ki jo je prvič izoliral Yanagisawa leta 1988; sintetizira se v manjši meri tudi iz gladkih mišic, črevesja in nadledvičnih žlez, v dobrih količinah pa tudi skozi ledvice in možgane

Endothelini ET-2 in ET-3 so namesto peptidov, vedno sestavljeni iz 21 aminokislin, sintetiziranih v drugih telesnih mestih: ET-2 je razporejen veliko manj in je prisoten predvsem v ledvicah in v črevesju; ET-3 je koncentriran v možganih, pljučih, črevesju in adrenalnih žlezah

Sinteza in biološke funkcije

Sinteza ET-1, ki je shematsko prikazana na sliki, je zelo kompleksna: začne se z veliko prekurzorsko molekulo, preproendothelin, ki se nato podvrže seriji encimskih posegov, ki jo najprej zmanjšajo na "grande endotelin" (velik ET) in nato - z delovanjem endotelin- konvertirajočega encima (ECE-1 ali endotelinskega konvertirnega encima ) na Endotelin 1 (ET-1).

Sintezo endotelina-1 stimulirajo številni dejavniki z vazokonstriktorskim delovanjem, ki se sprosti med travmo ali vnetnimi stanji.

trombina, angiotenzina II, kateholaminov, vazopresina, bradikinina, hipoksije, pro-vnetnih citokinov (interlevkin-1, faktor tumorske nekroze-α)

medtem ko ga zavirajo:

dušikov oksid, natriuretski peptidi, heparin, PGE2, PGI2, visok pretočni stres

funkcije

Poleg močnih vazokonstriktorskih lastnosti, usmerjenih predvsem v koronarne, ledvične in možganske žile, z intenzivnostjo 10-krat večjo kot pri angiotenzin-endotelinu 1, deluje tudi:

• pozitivni inotrop na srcu (poveča njegovo krčilno moč)
• stimulacije celične proliferacije z mitogenim učinkom na gladke žilne mišične celice
• modulator aktivnosti simpatičnega sistema in renin angiotenzinskega sistema

Klinični pomen

V fizioloških pogojih je koncentracija ET-1 v krvi precej nizka in v vsakem primeru nižja od tiste, ki lahko izvaja vazokonstriktorsko delovanje. Endothelini imajo zato vodilno vlogo pri ohranjanju bazalnega žilnega tonusa, ki deluje v sinergiji z drugimi dejavniki.

Poleg zvišanja krvnega tlaka ima entotelin-1 pomembno vlogo pri vnetju in aterogeni. Pri resnih kardio-cirkulacijskih dogodkih, kot so kardiogeni šok, akutni miokardni infarkt, velika operacija in presaditev jeter, pride do velikega povečanja koncentracije endotelina v plazmi.

• koncentracija ET v plazmi je najvišja v zgodnjih fazah akutnega miokardnega infarkta in se v naslednjih urah postopno zmanjšuje
• v primeru zapletenega akutnega miokardnega infarkta vrednosti endotelina ostajajo visoke celo več dni.

Kot laboratorijski označevalnik se ravni endotelina-1 torej zdijo obratno sorazmerne s pacientovim časom preživetja (višje in bolj obstojno je stanje bolnika):

Ravni endotelina-1 so visoke tudi v prisotnosti:

• pljučna hipertenzija
• srčno popuščanje
• odpoved ledvic
• ledvična ishemija
• ciroza in ascites

medtem ko so v prisotnosti arterijske hipertenzije eksperimentalni podatki videti nekoliko neskladni, tako da se na splošno vrednosti endotelina prekrivajo s tistimi, ki jih najdemo pri normotenzivnih bolnikih. Na splošno so ravni ET-1 višje pri hipertenzivnih bolnikih z napredovalo boleznijo, verjetno zaradi vaskularnih zapletov, povezanih s hipertenzijo.

Endotelinski receptorji

Za izvedbo svojega delovanja endotelini medsebojno delujejo z vsaj dvema različnima podtipoma receptorjev:

• ET-A:
  • HIPERTENZIVNI UČINEK → vazokonstrikcija, povečana moč krčenja srca in koncentracija aldosterona v krvi, kar povzroči zadrževanje natrija
  • visoka afiniteta za ET-1 in v manjši meri za ET-2
  • izražena predvsem na ravni gladke mišice žil
• ET-B:
  • HIPOTENSIV UČINEK → stimulacija teh receptorjev - sekundarna na povečanje proizvodnje dušikovega oksida - povzroči vazodilatacijo z namenom moduliranja (dušenja) vazokonstrikcijskih in mitogenih učinkov endotelina
  • enaka afiniteta za tri izoforme
  • izražena predvsem v celicah endotelija in gladkih mišic

Predlagali smo tudi obstoj tretjega tipa receptorjev

• ET-C:
  • HIPOTENSIV UČINEK
  • visoka afiniteta za ET-3
  • izražena predvsem na ravni živčnega sistema

Endothelini in antihipertenzivi

Pojasnjena, vsaj v širšem smislu, biološka vloga endotelinov, prizadevanja raziskovalcev so bila usmerjena v sintezo zdravil, ki lahko blokirajo njihovo vezavo na receptor ET-A ali zmanjšajo njihovo sintezo z blokiranjem aktivnosti encima ECE- 1 ( encim za pretvorbo endotelina ); v obeh primerih je bil namen zdravila, da razveljavi vazokonstriktor in s tem hipertenziven učinek endotelina, s čimer smo dobili zdravila, ki so zelo koristna pri zdravljenju hipertenzije in preprečevanju njenih zapletov, zlasti na ledvični ravni.

Zdravilo, ki se je pred kratkim začelo zdraviti, je bosentan, dvojni antagonist ETa in ETB, ki se jemlje oralno in se uporablja pri zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije. Druga zdravila, kot so ambrisentan in sitaksentan, delujejo kot selektivni antagonisti ETa receptorjev.