Zdravila za spanje
Hipnotične pomirjevalne droge, ki se običajno imenujejo " spalna zdravila ", se uporabljajo za zdravljenje nespečnosti. Pravzaprav so ta zdravila sposobna spodbujati in olajšati začetek in vzdrževanje spanja.
Na splošno so terapevtski učinki hipnotičnih sedativov odvisni od odmerka, tj. Odvisni so od količine danega zdravila.
Pri nizkih odmerkih hipnotični sedativi povzročijo sedacijo, pri višjih odmerkih povzročijo hipnozo (tj. Spanje) in - še večji odmerek - se lahko uporabijo v kirurški anesteziji.
Pogosto so hipnotični sedativi povezani z anksiolitičnimi zdravili. Vendar pa ni primerno, da se takšno združenje sklene; pravzaprav imajo številni hipnotični sedativi tudi anksiolitično aktivnost, vendar vsi anksiolitiki ne povzročajo sedacije.
Hipnotične pomirjevalne droge so bile - in še vedno - obsežno preučene, saj nenehno iščejo varnejše in učinkovitejše zdravila z manj stranskimi učinki.
Idealno hipnotično zdravilo mora imeti določene lastnosti. Te funkcije so:
- Dober terapevtski indeks;
- Hitrost absorpcije;
- Hitra indukcija spanja;
- Kvalitativno in kvantitativno sprožanje spanja, podobno fiziološkemu;
- Odsotnost preostalih učinkov pri prebujanju;
- Odsotnost aktivnih presnovkov, ki izhajajo iz presnove zdravila in ki bi lahko povzročili rezidualne učinke;
- Odsotnost povratne nespečnosti ali povratne nespečnosti, to je, ko se zdravljenje z zdravilom prekine, nespečnost (povratna nespečnost ali povratna nespečnost) ne bi smela nastopiti. Ta učinek se pojavi še posebej, če se zdravljenje nenadoma ustavi, zato je vedno priporočljivo postopno ustaviti zdravljenje;
- Odsotnost fizične in psihične odvisnosti;
- Odsotnost odvisnosti;
- Ni medsebojnega delovanja z etanolom. Pravzaprav se sedativen učinek mnogih hipnotikov močno poveča s hkratnim uživanjem alkohola. To povezovanje lahko povzroči - posledično - poslabšanje neželenih učinkov, ki jih povzročajo same droge;
- Odsotnost respiratorne depresije;
- Odsotnost spominskih učinkov.
V resnici idealnega hipnotika še ni, čeprav so raziskave na tem področju naredile veliko korakov.
V vsakem primeru, da bi razumeli, kako se je iskanje idealnega hipnotika razvilo skozi čas, je koristno poznati spanje in dejavnike, ki vplivajo nanj.
Stopnje spanja
Sprva je veljalo, da je spanje samo pasivni proces.
Z odkritjem elektroencefalograma (EKG) v poznih dvajsetih letih je bilo možno preučevati električno aktivnost možganov med spanjem. Tako je bilo ugotovljeno, da spanec sploh ni bil pasivni proces, temveč da je bil sestavljen iz menjavanja pasivnega stanja in stanja, za katerega je značilna šibka možganska aktivnost.
Po številnih izvedenih študijah smo prišli do definicije treh dobro opredeljenih stanj:
- Stanje budnosti ;
- Počasen val spanja (spanje s hitrimi gibi oči, znanimi tudi kot NREM ali ne-REM spanje);
- Paradoksalen spanec (spanje s hitrimi gibi oči, znano tudi kot REM faza spanja).
Faza spanja NREM je nadalje razdeljena na štiri stopnje:
- Stadioni 1 in 2, za katere je značilen lahek spanec;
- Stopnje 3 in 4, za katere je značilen globlji spanec.
REM spanje pa je faza, v kateri zapomnimo, uredimo in se učimo.
Pri normalnem odraslem se spanje začne s fazo NREM. Ta faza ima povprečno trajanje približno 70-90 minut. Po tem času se začne faza REM, ki traja približno 15-20 minut. Na koncu REM faze se konča prvi cikel spanja, ki običajno traja od 90 do 120 minut. Po tem sledijo drugi cikli, pri katerih se faza REM postopoma povečuje na račun NREM in tako naprej, dokler se ne zbudi.
Vsako stanje ali dejavnik, ki vodi v spremembe tega normalnega cikla spanja, povzroči REM ali NREM-ov pojav kompenzacije spanja v naslednjih nočeh.
Obstajajo številni dejavniki, ki lahko vplivajo na spanec, ki delujejo v različnih predelih možganov, čeprav tudi danes - vloga vsake od možganskih regij, ki sodelujejo v spanju, ni povsem jasna.
Razumevanje, kako določeni dejavniki vplivajo na spanec, ni koristno le za razumevanje mehanizma delovanja hipnotikov, temveč tudi pojasnjuje, zakaj obstajajo zdravila - ki nimajo nič skupnega s hipnotiki - s pomirjevalno aktivnostjo. Sem spadajo nevroleptiki, antidepresivi, antipsihotiki in antihistaminiki.
Vrste nespečnosti
Nespečnost je motnja spanja, ki prizadene tako moške kot ženske. Vendar pa je stopnja pojavnosti pri ženskah višja.
Nespečnost se lahko opredeli kot primarna nespečnost (kadar vzrok ni znan) ali sekundarna nespečnost (če je posledica drugih vzrokov, vključno s stresom, uporabo drog, psihiatričnih motenj ali drugih bolezni). Najpogostejša je sekundarna nespečnost.
Nespečnost se lahko nadalje razvrsti glede na trajanje:
- Prehodna nespečnost, ko traja manj kot tri dni;
- Kratkotrajna nespečnost, ki traja od treh dni do treh tednov;
- Dolgotrajna nespečnost, katere trajanje presega tri tedne.
Zato je za pravilno diagnozo nespečnosti potrebna ocena "obdobja spanja" in števila nočitev, v katerih se sama nespečnost manifestira.
Dejavniki, ki vplivajo na spanje
Med različnimi endogeni dejavniki, ki vplivajo na spanje, najdemo nevrotransmiterje in nevrogormonalne modulatorje .
V nadaljevanju so na kratko prikazani glavni eksponenti teh dveh kategorij endogenih snovi, ki uravnavajo stanje spanja in budnosti.
kateholamini
Domnevali so, da so kateholamini - zlasti noradrenalin in dopamin - vključeni v budnost in REM spanje.
V zvezi s tem so bile izvedene številne študije, ki so razkrile zanimive mehanizme, čeprav še vedno ni povsem jasno, kako kateholamini vplivajo na spanje. V vsakem primeru so rezultati teh študij pokazali, da: \ t
- Nekateri agonisti receptorjev α 1 norepinefrina zmanjšajo REM spanec, medtem ko ga antagonisti tega receptorja povečajo;
- Klonidin (zdravilo, ki se uporablja pri zdravljenju hipertenzije), ki je agonist α2 receptorja za noradrenalin, je vključen v indukcijo spanja, vendar lahko zavira stopnje 3 in 4 NREM spanja;
- Kaže se, da se stanje budnosti ohranja z aktivacijo D2 receptorjev za dopamin, medtem ko zmanjšanje aktivnosti na teh receptorjih spodbuja začetek spanja;
- D1 dopaminski receptorji so vključeni v regulacijo REM spanja, vendar ne vplivajo na njegov nastanek in vzdrževanje.
serotonin
Na začetku naj bi serotonin (5-HT) spodbujal spanje in preprečil prebujenje. Dejansko so nekatere študije pokazale, da to ni tako. Dejansko agonisti receptorjev serotonina 5-HT1, 5-HT2 in 5-HT3 povečujejo stanje budnosti in zavirajo spanje. Nasprotno pa antagonisti 5-HT2 receptorja spodbujajo povečanje NREM spanja in zmanjšanje REM spanja.
Nadalje je bila predlagana teorija, po kateri 5-HT1A receptorji in 5-HT2 receptorji vplivajo na spanje, saj spodbujajo sproščanje določenih modulatorjev s hipotalamusom.
histamin
Zdi se, da je histamin (H) vključen tudi v budnost in REM spanje.
Predvsem agonisti histaminskega receptorja H1 in antagonisti receptorja H3 povečajo stanje budnosti. Nasprotno pa antagonisti receptorjev H1 in agonisti receptorja H3 zmanjšujejo budnost.
Zdi se, da so receptorji H2 vključeni tudi v regulacijo spanja.
acetilholin
Holinergični sistem je vpleten v budno stanje in v indukcijo REM spanja.
Študije, opravljene na živalih, so pokazale, da so holinergični agonisti in inhibitorji acetilholinesteraze (encim, odgovoren za presnovo acetilholina) sposobni inducirati REM spanje, prvič skozi spanje NREM.
Nasprotno, dajanje holinergičnih antagonistov ovira prehod iz NREM spanja v REM spanje.
adenozin
Nekatere študije so pokazale, da lahko adenozin deluje kot nevrotransmiter v ciklu spanja in budnosti sesalcev. Dejansko je s spodbujanjem adenozinskih receptorjev A1 induciran hipnotični učinek s povečanjem tako NREM kot REM spanja.
Podpiranje te teorije je dejstvo, da metilksantini (kot so kofein in teofilin) lahko blokirajo receptorje za adenozin na centralni ravni, kar ovira začetek spanja in povečuje stanje budnosti.
Am-aminomaslena kislina (GABA)
Am-aminobutirna kislina je glavni zaviralni nevrotransmiter možganov. GABA opravlja svoje biološke funkcije z vezavo na svoje specifične receptorje, GABA-A, GABA-B in GABA-C.
Skoraj vsi trenutno uporabljeni hipnotični sedativi so agonisti receptorja GABA-A in kot taki aktivirajo receptor s spodbujanjem kaskade inhibitornih signalov, ki jih povzroča GABA.
Rastni hormon in prolaktin
Rastni hormon (GH) in prolaktin (PRL) sta hormona, ki sta najbolj vključena v regulacijo spanja.
Pri normalnih odraslih osebah je raven GH nizka. Vendar pa je v fazi NREM v spanju povečano izločanje tega hormona. Zdi se, da obstaja korelacija med količino izločenega GH in trajanjem NREM spanja.
Ta teorija najde podporo v nekaterih študijah o starejših ljudeh v zdravem stanju. Pravzaprav so pri teh posameznikih opazili zmanjšanje izločanja GH vzporedno z zmanjšanjem NREM spanca. To dejstvo bi lahko pojasnilo tudi zmanjšanje spanja, ki se pogosto pojavlja pri starejših.
Kot pri prolaktinu se zdi, da začetek spanja spodbuja njegovo izločanje. Zdi se, da obstaja vzajemno razmerje med izločanjem PRL in začetkom REM spanja ali začetkom nočnega prebujanja.
melatonin
Melatonin vpliva na cirkadiani ritem in cikel spanja. Sintetizira ga epifiza in se med spanjem izloča. Normalna koncentracija melatonina v plazmi med spanjem je 100-200 pg / ml.
Znani so tri vrste melatoninskih receptorjev, MT1, MT2 in MT3.
MT1 receptor je vključen v indukcijo spanja, medtem ko je MT2 receptor vključen v regulacijo cirkadianega ritma.
Klasifikacije hipnotičnih sedativov
Obstajajo različne vrste zdravil, ki imajo hipnotično aktivnost. Glavni hipnotični sedativni razredi, ki se uporabljajo za zdravljenje nespečnosti, so prikazani spodaj.
barbiturati
Barbiturati so prva vrsta hipnotičnih sedativnih zdravil, ki jih je treba uporabiti.
Barbiturati delujejo depresivno na možgansko spinalno raven in zmanjšujejo aktivnost nevronov, aktivnost gladkih mišic, skeletnih mišic in srčne mišice.
Učinki, ki jih povzročajo barbiturati, so odvisni od odmerka. Pravzaprav se lahko barbiturati, odvisno od izbrane vrste, količine in načina dajanja, uporabljajo kot hipnotični sedativi, kot antikonvulzivi ali kot anestetiki.
Barbiturati izvajajo svoje delovanje s povečanjem prenosa GABA. Zlasti se barbiturati vežejo na mesto pikrotosina, ki je prisotno na GABA-A receptorju.
Picrotoxin je fitotoksin, ekstrahiran iz plezalne rastline Anamirta cocculus.
Ta toksin ima konvulzivne lastnosti in deluje vznemirljivo na središče dihanja in na vazomotorni center možganov. Ena izmed terapevtskih uporab pikrotoksina je prav zdravljenje akutnega zastrupitve z barbituratom.
Vendar se barbiturati redko uporabljajo kot hipnotični sedativi zaradi ozkega terapevtskega indeksa in zaradi pretirane depresije, ki jo izvajajo na centralni živčni sistem. Poleg tega ta zdravila spreminjajo transport sladkorjev in so močni induktorji jetrnih encimov, zaradi česar so vzrok možnih interakcij z drugimi zdravili. Za zaključek, barbiturati povzročajo fizično in psihično odvisnost ter toleranco.
Zaradi zgoraj navedenih razlogov se barbiturati uporabljajo bolj kot anestetiki in antiepileptiki (kot npr. Fenobarbital, ki se uporablja kot antikonvulzant).
benzodiazepini
Benzodiazepini so zdravila s hipnotičnimi, sedativnimi, anksiolitičnimi, antikonvulzivnimi, mišičnimi relaksanti in anestetičnimi lastnostmi.
Benzodiazepini - kot so barbiturati - delujejo tudi s povečanjem GABAergičnega prenosa. Specifično vezavno mesto za benzodiazepin (BZR), s katerim se vežejo, je prisotno na GABA-A receptorju. Ko je vez vzpostavljen, se receptor aktivira in se poveča zaviralni signal, ki ga povzroči GABA.
Benzodiazepini povečajo spanje in faze 3 in 4 NREM spanja. Vendar pa imajo REM fazo rahlo zatiranje.
Benzodiazepini se lahko razvrstijo glede na plazemski razpolovni čas:
- Kratka ali zelo kratka razpolovna doba (2-6 ur), ta kategorija vključuje triazolam in midazolam;
- Vmesna razpolovna doba (6-24 ur), ta kategorija vključuje oksazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam in temazepam;
- Dolga razpolovna doba (1-4 dni) ta kategorija vključuje klordiazepoksid, klorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam, prazepam in bromazepam.
Ne smemo pozabiti, da lahko celo benzodiazepini povzročijo fizično odvisnost, psihično odvisnost in toleranco. Vendar imajo v primerjavi z barbiturati manj omejen terapevtski indeks.
Z zdravil ali Z zdravil
Ta zdravila so agonisti receptorja GABA-A in imajo ne-benzodiazepinsko strukturo. Njihov mehanizem delovanja pa je podoben mehanizmu benzodiazepinov, zato se včasih imenujejo tudi benzodiazepinske podobne droge.
Zdravila, ki spadajo v to kategorijo, imajo popolnoma drugačne kemijske strukture; kar jih združuje, je dejstvo, da se njihova imena začnejo s črko Z (od tod tudi ime Z droge). Ta zdravila so:
- Zolpidem, s kemičnega vidika je to zdravilo imidazopiridin;
- Zaleplon, s kemičnega vidika je pirazolopirimidin;
- Zopiklon je s kemičnega vidika ciklopirolon. Na začetku se je zopiklon tržil kot grozd, vendar - ker je sedativna aktivnost dana samo enantiomeru S - v ZDA se trži samo čisti enantiomer z imenom Eszopiclone.
Ta zdravila - čeprav imajo enak mehanizem delovanja - imajo drugačen farmakokinetični profil, drugačno biološko uporabnost, drugačen volumen porazdelitve in različen čas razpolovnega časa.
V primerjavi z benzodiazepini se zdi, da imajo zdravila Z nižjo sposobnost induciranja odvisnosti in manjše možnosti zlorabe.
Agonisti melatoninskega MT1 receptorja
Kot je omenjeno zgoraj, je melatoninski MT1 receptor vključen v indukcijo spanja.
Po obsežnih raziskavah so bile narejene spremembe kemijske strukture melatonina do pridobitve ramelteona . Ta spojina je močan in selektiven agonist melatonin MT1 receptorja in lahko zmanjša čas, ki je potreben za spanje. Vendar ima ramelteon kratek razpolovni čas v plazmi, zato ni tako učinkovit pri ohranjanju spanja.
V primerjavi z agonisti receptorja GABA-A pa ramelteon ne zmanjša kognitivnih funkcij, spomina ali sposobnosti koncentracije pri običajno uporabljenih odmerkih. Poleg tega se zdi, da ni dovzetna za zlorabe.
melatonin
Čeprav je melatonin endogena snov, ki jo proizvaja epifiza, obstajajo farmacevtski pripravki, ki jo vsebujejo. V glavnem se trži kot snov, ki lahko kombinira spanje.
Kloral hidrat
Ta spojina je bila uvedena kot hipnotični sedativ v petdesetih in šestdesetih letih prejšnjega stoletja, saj je lahko hitro sprožila spanje in je bila zelo učinkovita tudi pri vzdrževanju.
Mehanizem klorala je podoben mehanizmu barbituratov. Spanje se pojavi eno uro po zaužitju zdravila in lahko traja 4-8 ur. Vendar se kloral ne uporablja več pri zdravljenju nespečnosti zaradi svoje sposobnosti, da povzroči odvisnost, sposobnost zmanjšanja kognitivne aktivnosti in zaradi njene potencialno smrtonosne toksičnosti.
Rastlinski pripravki proti nespečnosti
Preučevali smo številne rastlinske pripravke in jih še vedno uporabljamo za zdravljenje motenj spanja.
Med različnimi rastlinami, ki imajo pomirjevalne lastnosti, omenjamo baldrijanko, sivko, kamilico, meliso in pasijonko.
Veliko pozornosti smo posvetili študiju baldrijana. Nekatere študije navajajo, da je odmerek 450 mg vodnega ekstrakta baldrijana ustrezna količina pripravka za sprožitev spanja. Poleg tega, če je valerijana sprejeta ponoči, se zdi, da kognitivne in motorične sposobnosti po prebujanju niso prizadete.
Pri velikih odmerkih baldrijana se lahko pojavijo motnje v srcu in depresija centralnega živčnega sistema.
