Namen terapije z zdravili za Parkinsonovo bolezen je nadomestiti pomanjkanje dopamina na ravni striatuma s posnemanjem fiziološke stimulacije. Znano je, da glavno zdravljenje obsega dajanje levodope, ki ima funkcijo povečanja koncentracije dopamina v možganih .
Pozitivni učinki levodope so usmerjeni v motorične simptome bolezni, vendar je pogosto to zdravilo odgovorno za začetek diskinezij, o katerih smo govorili zgoraj. Zato se nagibamo, da zdravljenje z levodopo čim bolj preložimo.
Žal so tudi danes terapevtska sredstva za Parkinsonovo bolezen simptomatska in ne morejo povzročiti odprave bolezni.
droge
Če želite izvedeti več: Zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni
Najpogosteje uporabljena zdravila bodo opisana spodaj:
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroksifenilalanin ali L-dopa) je fiziološki predhodnik dopamina in zato lahko izboljša simptome Parkinsonove bolezni. Žal motorični in nemotorični stranski učinki močno omejujejo njegov terapevtski potencial. Kljub vsemu, po 40 letih klinične uporabe, je še vedno optimalno zdravljenje Parkinsonove bolezni. Običajno se daje peroralno in del njegove absorpcije se odvija na proksimalni ravni dvanajstnika, od koder zaradi aktivnega transportnega sistema doseže krvni obtok. Za razpršitev v osrednji živčni sistem mora levodopa prečkati krvno-možgansko pregrado. To je dovoljeno z zasičenjem transportnega sistema, odvisnega od natrija, ki je skupen drugim aromatskim aminokislinam.
Stopnja črevesne absorpcije je odvisna od vrste uporabljene formulacije (tablete ali tekoče oblike), pa tudi od stopnje polnjenja in praznjenja želodca. Obstajajo omejevalni dejavniki, ki lahko negativno vplivajo na prehod zdravila v centralni živčni sistem, kot so obroki, bogati z beljakovinami (zaradi konkurence, ki jo lahko ugotovimo med drugimi aminokislinami, ki so prisotne v črevesju in levodopi). Drugi omejevalni dejavniki so lahko na primer fizična aktivnost, ker zmanjšuje mezenterični pretok krvi, starost posameznika (na primer pri starejših, levodopa se bolj absorbira) in hitrost prenosa tablet na črevesni ravni. Nazadnje zmanjšana hitrost praznjenja želodca in uporaba antiholinergičnih zdravil povzročata zakasnitev pri doseganju plazemske koncentracije levodope.
Po absorpciji levodopa hitro izgine iz krvnega obtoka in se večinoma na periferni ravni presnavlja z dopa-dekarboksilazami, ki jih najdemo v jetrih, črevesju in kapilarah. Zdaj je znano, da za razliko od L-dopa dopamin zaradi svoje kemijske strukture ne more prečkati krvno-možganske pregrade. Zato ostane na periferni ravni in povzroča neželene učinke, kot so slabost, bruhanje in ortostatska hipotenzija. To vodi do povečanja odmerka levodope, da bi dosegli terapevtsko korist.
Da bi odpravili ta problem, so bili formulirani zaviralci periferne dopa-dekarboksilaze, kot so beserazid in karbidopa, ki ju je treba dajati v kombinaciji z levodopo, da bi izboljšali absorpcijo in prehod v centralni živčni sistem. Ti zaviralci zato omogočajo zmanjšanje dnevnega odmerka uporabljenih zdravil. Ker le 1-3% danega levodope lahko doseže centralni živčni sistem (kjer se pretvori v dopamin), je količina, ki je na voljo za izvajanje njenega delovanja na striatumu, zelo majhna; Zato so bili pripravki s počasnim sproščanjem oblikovani za izboljšanje farmakoloških lastnosti zdravila. Te formulacije omogočajo ohranjanje čim bolj stabilnih striaminskih ravni dopamina in zmanjšanje motoričnih nihanj pri bolnikih, ki trpijo za Parkinsonovo boleznijo. Glavna prednost teh pripravkov s počasnim sproščanjem je, da povečajo učinek zdravila in izboljšajo nočno in jutranjo mobilnost. Dve glavni formulaciji s počasnim sproščanjem sta Madopar®, sestavljen iz levodope in beserazida v razmerju 4: 1 in Sinemet®, ki namesto tega vsebuje povezavo levodope in karbidope v povezavi s 4: 1.
Obstajajo tudi pripravki, ki imajo hitro absorpcijo kot disperzibilni Madopar, topen v vodi. Hitro doseže mesto absorpcije in omogoča razreševanje tako imenovanih »praznih« obdobij. Ena od prednosti, ki jo ponuja ta vrsta priprave je dejstvo, da jo lahko uporabljamo pri bolnikih s težavami pri požiranju in nudimo hiter odziv.
Druge vrste formulacij, po katerih lahko dajemo levodopo, se lahko razlikujejo od bolnika do bolnika, odvisno od neželenih učinkov posameznih daril. Opozoriti je treba, da je bil pred kratkim patentiran farmacevtski pripravek, ki omogoča transdermalno dajanje levodope . Ta pripravek bi lahko zagotovil neprekinjeno prodiranje zdravila skozi kožo, stabilizacijo njegove koncentracije na ravni krvnega obtoka in s tem preseganje mej zaradi neprekinjenega dajanja levodope.
Posameznik, ki trpi zaradi Parkinsonove bolezni, po zdravljenju z levodopo, preživi začetno obdobje, imenovano " terapevtski medeni mesec ", ki traja od 2 do 5 let, kjer terapija skoraj popolnoma nadzoruje simptome in posameznik igra. skoraj normalno življenje. Pravzaprav je zdravilo učinkovito pri vsakem bolniku s Parkinsonovo boleznijo, ne glede na trajanje, resnost in starost nastopa bolezni. Kasneje pa se pojavi faza, v kateri se zmanjša učinkovitost levodope, zato se simptomi bolezni poslabšajo. Vendar pa je tudi danes, v primerjavi z drugimi razpoložljivimi dopaminergičnimi terapijami, dopaminsko nadomestno zdravljenje z levodopo povezano z večjim izboljšanjem motorične funkcije in večjo upočasnitvijo napredovanja invalidnosti. Poleg tega je levodopa ena izmed najbolj toleriranih zdravil, zlasti pri starejših osebah.
Drugi razred zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju Parkinsonove bolezni, je agonistov dopamina, ki neposredno stimulirajo dopaminske receptorje, ki se nahajajo na ravni post-sinapse, ne da bi jih bilo treba predhodno pretvoriti v dopamin. Ta zdravila predstavljajo heterogena skupina molekul, ki so po kemijski strukturi razdeljene v dve podskupini, ergoliniki in ne-ergoliniki . Poglejmo jih podrobno.
- Bromokriptin, znan po komercialnem imenu PARLODEL ®: to je alkaloid ergotamina, ki v glavnem stimulira D2 receptorje, serotonergične in noradrenergične možganske debla. Uporaba tega zdravila poteka oralno, za katero je značilna hitra absorpcija; izločanje v žolču. En sam odmerek bromokriptina zadostuje za dosego kliničnega izboljšanja pri bolniku 30-60 minut po dajanju. Zato je učinkovito zdravilo tako pri nizkih kot pri velikih odmerkih, pri čemer je pojav neželenih učinkov odvisen od odmerka. Med najpogostejšimi neželenimi učinki bromokriptina so slabost, bruhanje, ortostatska hipotenzija, halucinacije, duševna zmedenost, vazospazem na okončinah. V primerjavi z monoterapijo je priporočljiva njegova uporaba v kombinaciji z levodopo.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT®): je vodotopen alkaloid ergolinskih alkaloidov, ki stimulira post-sinaptične receptorje D2 v striatumu. Deluje tudi kot delni antagonist D1 in od šibkega agonista do post-sinaptične 5HT. Tudi v tem primeru je zagotovljena oralna uporaba in zdravilo je označeno z dobro absorpcijo. Učinek traja 2-4 ure. Lisuride se uporablja oralno kot monoterapija in v kombinaciji z drugimi zdravili in je zelo učinkovita pri zmanjševanju simptomov Parkinsonove bolezni, vključno s tremorjem. Lizurid se lahko uporablja tudi subkutano ali intravensko, kar omogoča zmanjšanje motoričnih nihanj in stranskih učinkov.
Medtem ko je prisotnost presinaptičnega dopamina potrebna za delovanje bromokriptina, je delovanje lizurida neodvisno.
- Pergolid (NOPAR®): polsintetični derivat ergolina, strukturno podoben bromokriptinu, vendar z dolgim trajanjem delovanja (več kot 16 ur). Pergolid stimulira D2 in šibko tudi D1, kar izboljša njegovo učinkovitost, ker ima pozitivne učinke na motorna nihanja. Vendar se zdi, da sčasoma pergolid izgubi učinkovitost, morda zaradi mehanizma znižane regulacije dopaminergičnih receptorjev.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinski agonist D2 in D1 receptorjev in šibek agonist 5HT receptorjev. Razpolovni čas je od 24 do 65 ur, zato je prednost ohranjanje konstantnih in podaljšanih ravni zdravil. Uporablja se za peroralno dajanje, pri katerem se dobro absorbira na gastrointestinalnem nivoju. Ugotovljeno je bilo, da je še posebej uporabno, kadar se daje v kombinaciji z levodopo, ker obe zdravili skupaj povzročata zmanjšanje "izklopnega" obdobja in sta še posebej koristni v naprednejših fazah Parkinsonove bolezni. Ugotovili so tudi, da je pri monoterapiji učinkovit v zgodnjih fazah bolezni, čeprav po petih letih približno 64% bolnikov zahteva uporabo kabergolina v kombinaciji z levodopo.
- Apomorfin : selektivni agonist receptorjev D1 in D2. Aplikacija je subkutana ali intravenska in z njim so povezani majhni odmerki levodope. Razpolovni čas je 40-50 minut, učinek se pojavi hitro in traja 45-90 minut. Apomorfin se uporablja tudi za klinične teste za diagnosticiranje parkinsonskih sindromov. Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo neželeni učinki, kot so slabost, bruhanje, zaspanost in hipotenzija, zato se običajno uporablja v kombinaciji z domperidonom, selektivnim antagonistom perifernih receptorjev D2.
- Ropinirol (REQUIP®): močan selektivni agonist D2 in D3 receptorjev, razpolovni čas je približno šest ur. Koncentracija v plazmi doseže v 90 minutah. Peroralna absorpcija je hitra in zdravilo ima biološko uporabnost 55%, ker je podvržena presnovi prvega prehoda v jetrih. Zelo dobro se prenaša in je učinkovit v zgodnjih fazah, kjer se uporablja samostojno ali v naprednih fazah Parkinsonove bolezni, kjer se uporablja v kombinaciji z levodopo.
- Pramipeksol (MIRAPEX®): selektivni agonist za receptorje D3. Uporablja se peroralno in ima dobro gastrointestinalno absorpcijo. To zdravilo ima razpolovni čas 8-12 ur in biološko uporabnost nad 90%. Zdravljenje z levodopo in pramipeksolom v poznejših fazah bolezni povzroči 27-30% zmanjšanje Parkinsonove bolezni. Čeprav ima zdravilo dobro prenašanje, se lahko pojavijo različni neželeni učinki, kot so zaspanost, slabost, hipotenzija in halucinacije.
Pokazalo se je tudi, da imajo nekateri agonisti dopamina nevro-zaščitne lastnosti, v praksi pa se zdi, da upočasnjujejo napredovanje nevrodegeneracije, ne da bi pri tem odstranili vzroke bolezni.
Skratka, dopamin-agonistična zdravila so zmerna učinkovitost in upočasnjujejo motorične simptome. Problem je posledica dejstva, da povzročajo neželene učinke, kot so gastrointestinalni, kardiovaskularni, fibrozni, zaspanost in, v primerjavi z levodopo, večja pogostost psihiatričnih težav. Ugotovljeno je bilo, da je uporaba takšnih zdravil povezana z motnjami nadzora impulzov, kot so patološko igranje, hiperseksualnost in motnje prenajedanja, ki se pojavijo približno v 13-17% bolnikov. bolnikih, ki uporabljajo to terapijo. Zato se zdravljenje začne z nizkimi odmerki in nato postopoma preide na višje odmerke.
Med zdravili za zdravljenje Parkinsonove bolezni najdemo tudi inhibitorje monoaminooksidaze . MAO (monoamino-oksidaze) so encimi, ki se nahajajo v zunanji membrani mitohondrijev, ki imajo funkcijo kataliziranja oksidativne deaminacije eksogenih in endogenih aminov, vključno z dopaminom, serotoninom in noradrenalinom. MAO lahko obstajajo v 2 izoformah: MAO-A, ki se nahajajo v adrenergičnih in serotoninergičnih živčnih končičih tako na centralni kot na periferni ravni, in MAO-B, sestavljeni iz izoencimov, ki so bolj izraženi v možganih in bazalnih ganglijih. Imajo funkcijo pretvorbe dopamina v neaktivno 3, 4-dihidroksifenilocetno kislino. Zmanjšanje katabolizma dopamina z MAO lahko povzroči povečanje dopaminergičnega tona. Zlasti se zdijo selektivni inhibitorji izoform MAO-B boljši za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Poleg tega je bilo tudi dokazano, da zaviranje teh izoencimov zmanjšuje nastajanje peroksidov, ki izhajajo iz presnove dopamina in s tem proizvodnje prostih radikalov in oksidativnega stresa na ravni črne snovi.
Ne da bi se poglabljali v podrobnosti, so zdravila, ki se najpogosteje uporabljajo kot zaviralci MAO-B:
- selegilina, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Pokazalo se je, da Selegilin upočasni napredovanje Parkinsonove bolezni, kar omogoča zmanjšanje potrebnega odmerka levodope. Učinkovit je tudi proti motoričnim simptomom v zgodnjih fazah bolezni. Vendar pa izboljšave ne trajajo dolgo.
- Razagilin, zdravilo, za katerega je bilo tudi dokazano, da deluje nevrološko, ne zaradi inhibicije MAO-B.
Druga kategorija zdravil, ki se uporabljajo za Parkinsonovo bolezen, so zaviralci katehol-O-metiltransferaz (COMT), vseprisotni encimi v telesu, ki se večinoma nahajajo v citoplazmi in v plazemski membrani post-sinaptičnih celic. COMT so vključeni v osrednjo presnovo dopamina in perifernega levodope, zato njihova inhibicija določa izjemno povečanje periferne in centralne ravni L-DOPA in blok centralnega katabolizma dopamina.
Zaviralci COMT se uporabljajo pri zdravljenju bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, ki kažejo plavajoči odziv na levodopo, ker lahko vzdržujejo bolj stabilne ravni dopamina v plazmi. Med njimi so Entacapone ali COMTAN ® in Tolcapone ali TASMAR®.
Pomanjkanje dopamina, značilno za Parkinsonovo bolezen, povzroča holinergično hiperaktivnost. Iz tega razloga so bila antiholinergična zdravila prva zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju motoričnih primanjkljajev, povezanih z boleznijo. Zdi se, da je delovanje teh zdravil povezano z neravnovesjem, ki nastane med acetilholinom in dopaminom v striatumu. Vendar pa imajo ta zdravila skromno klinično učinkovitost, večinoma usmerjeno v togost mišic in tremor, medtem ko kažejo dokaj slab učinek na akinezijo in na stopnjo strukturne okvare. Med najbolj uporabljenimi antiholinergiki omenjamo ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® in KEMADRIN®.
Proučevali so tudi antagoniste glutamata kot potencialna zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Pravzaprav lahko izguba dopamina, ki se pojavi pri bolezni, povzroči tudi glutamatergično hiperaktivnost pri NMDA in ne-NMDA receptorjih, ki se nahajajo v bazalnih ganglijih. Ta hiperaktivnost vpliva na motorični primanjkljaj Parkinsonove bolezni. Med temi zdravili najdemo amantadin ali MANTADAN ®, ki deluje tako, da blokira glutamatne NMDA receptorje in spodbuja sproščanje dopamina.
Končno je bilo dokazano, da v bazalnih ganglijih adenozinski receptorji in tisti dopamina medsebojno delujejo na nasprotni način, tako da z blokiranjem adenozinskih receptorjev tipa A2A dopaminsko posredovan odziv ojača. Opaženo je bilo tudi, da so receptorji A2A lokalizirani z dopaminergičnimi receptorji tipa D2 v striatno-bledih nevronih. Zato so bili za zdravljenje Parkinsonove bolezni predlagani antagonisti receptorjev A2A (histradefilin).
