Cisplatin je zdravilo za kemoterapijo, ki spada v razred alkilacijskih sredstev . Šteje se za močno protitumorsko sredstvo, tako da je vključeno v seznam bistvenih zdravil, ki jih pripravlja Svetovna zdravstvena organizacija;
Terapevtske indikacije
Cisplatin se lahko uporablja samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku za zdravljenje različnih vrst tumorjev, vključno z: \ t
- Rak jajčnikov, napreden ali metastatski;
- Rak mehurja, napreden ali metastatski;
- Rak testisa, napreden ali metastatski;
- Drobnocelični in nedrobnocelični pljučni rak, napreden ali metastatski;
- Napreden in metastatski ploščatocelični rak glave in vratu.
Cisplatin je še posebej učinkovit pri zdravljenju raka testisov: če se uporablja v kombinaciji z bleomicinom (citotoksičnim antibiotikom) ali vinblastinom (antimitotičnim), se možnosti za okrevanje znatno povečajo.
Cisplatin se lahko uporablja tudi v kombinaciji z Auger terapijo, posebno vrsto radioterapije, ki uporablja nizkoenergijske elektronske žarke za obsevanje malignih celic, ki sestavljajo tumor.
Opravljene študije in klinična učinkovitost
1. Kombinirano zdravljenje s cisplatinom pri zdravljenju napredovalnega nedrobnoceličnega pljučnega raka
Cisplatin se pogosto uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku.
Ta študija je bila izvedena, da se ugotovi učinkovitost in varnost kombiniranega zdravljenja s pemetreksedom, docetakselom in cisplatinom.
Opravili so ga na 97 bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Bolniki so bili razdeljeni v dve skupini; eni skupini so dali cisplatin v kombinaciji s pemetreksedom ( antimetabolitnim sredstvom), drugi skupini pa so dali cisplatin v kombinaciji z docetakselom ( antimitotično sredstvo).
Študija je pokazala, da imata obe terapevtski strategiji enako učinkovitost. Vendar pa so zdravljenje s pemetreksedom in cisplatinom v primerjavi z zdravljenjem z docetakselom pokazali bistveno nižjo stopnjo pojavnosti neželenih učinkov, kot so levkopenija, anemija, trombocitopenija, slabost in bruhanje.
2. Kombinirana terapija s cisplatinom, fluorouracilom in elemi emulzijo pri zdravljenju napredovalega raka želodca \ t
Elemi je oleorezin, ki se pridobiva z rezanjem debla rastlin iz družine Burseraceae .
V tej študiji je bilo 64 bolnikov, ki so doživeli napredovalni rak želodca, podvrženi kombiniranemu zdravljenju na osnovi cisplatina in fluorouracila, kateremu je bila dodana peroralna uporaba elemijeve emulzije. Študija je pokazala, da lahko kombinacija zdravilo-emulzija bistveno izboljša kurativno učinkovitost zdravljenja brez povečanja neželenih učinkov. Pri zdravljenju s cisplatinom in fluorouracilom je bila stopnja preživetja za eno leto 45%; z dodajanjem emulzije pa se zdi, da se stopnja preživetja poveča na 56%.
3. Zmanjševanje neželenih učinkov cisplatina po zaužitju olja Vetiver
Uporaba cisplatina je kljub njeni učinkovitosti omejena zaradi težkih stranskih učinkov, ki jih povzroča.
Namen te študije je bil raziskati zaščitne učinke vetive Java nafte . Vrednotenje je bilo izvedeno na švicarskih albino miših, ki so jim 7 dni pred dajanjem cisplatina peroralno dajali vetiverovo olje. Po tem obdobju je bilo zdravilo aplicirano. Študija je pokazala znatno zmanjšanje toksičnosti za ledvice in mielosupresijo, povzročeno s cisplatinom. Ta študija zato opozarja na zanimive zaščitne zmogljivosti olja Vetiver proti neželenim učinkom, ki jih povzroča zdravljenje s cisplatinom.
opozorila
Cisplatin je treba dajati pod strogim nadzorom zdravnika, ki je specializiran za dajanje zdravil proti kemoterapiji proti raku.
Zdravilo je pakirano v temnih steklenicah kot fotosenzitivno; zato ga je treba držati stran od svetlobe.
Cisplatin lahko reagira s kovinskim aluminijem in tvori črno platinsko oborino. Zato je treba zdravilo dajati brez uporabe igel, brizg in katetrov, ki vsebujejo aluminij.
Pred, med in po celotnem obdobju zdravljenja je treba spremljati delovanje ledvic, jeter, hematopoetičnih (krvnih celic) in serumskih elektrolitov (kalcij, magnezij, natrij, kalij).
interakcije
Uporaba cisplatina v povezavi z drugimi nefrotoksičnimi snovmi (tj. Strupene za ledvice), kot so na primer cefalosporini, aminoglikozidi ali kontrastni mediji, povečuje toksični učinek na ledvice.
Med zdravljenjem s cisplatinom in po njem je priporočljivo previdno uporabljati druga zdravila, ki se izločajo predvsem preko ledvic.
Sočasna uporaba ototoksičnih zdravil (toksičnih za uho), kot so aminoglikozidi in diuretiki zanke, lahko poveča toksičnost cisplatina na uho.
Ifosfamid ( sredstvo za zdravljenje raka) lahko poveča tveganje za izgubo sluha zaradi zdravljenja s cisplatinom.
Sočasna uporaba mielosupresivnih zdravil ali radioterapije lahko poveča mielosupresivno delovanje cisplatina.
Če se cisplatin daje v kombinaciji z vinblastinom ali bleomicinom, lahko povzroči Raynaudov pojav.
Sočasna uporaba cisplatina in docetaksela lahko povzroči nevrotoksične učinke (toksične za živčni sistem), ki so hujši od tistih, ki jih povzroči enkratna uporaba obeh zdravil.
Učinkovitost cisplatina se lahko zmanjša z jemanjem nekaterih kelirnih sredstev, kot je npr. Penicilamin .
Neželeni učinki
Neželeni učinki zaradi uporabe cisplatina se lahko razlikujejo glede na uporabljeni odmerek in odvisno od tega, ali se zdravilo uporablja samostojno ali v kombinirani kemoterapiji. Poleg tega obstaja velika variabilnost odziva tudi med posameznikom in drugim.
Spodaj so navedeni nekateri neželeni učinki zdravljenja s cisplatinom.
nefrotoksičnost
Cisplatin je izjemno nefrotoksičen (strupen za ledvice), zlasti pri tistih bolnikih z že obstoječo ledvično disfunkcijo. Nefrotoksičnost cisplatina je neželeni učinek, ki omejuje odmerek : to pomeni, da ta vrsta toksičnosti zmanjša odmerek zdravila, ki ga lahko da bolniku.
nevrotoksičnost
Nevrotoksičnost, ki jo povzroča cisplatin, je odvisna od odmerka, tj. Povečuje se z naraščajočim vnosom zdravila. Lahko se kaže z nastopom parestezije (izguba občutljivosti na okončine ali druga področja telesa), arefleksijo (popolna izguba refleksov) in izgubo propriocepcije, tj. Izguba sposobnosti zaznavanja in prepoznavanja položaja telesa v prostor.
Med zdravljenjem s cisplatinom in po njem je treba opraviti redne nevrološke preglede.
ototoksičnost
Ponavadi se pojavi v obliki tinitusa (žvižganje, brenčanje, šumenje ali utripanje v ušesu) in / ali izguba sluha . Izguba sluha je lahko enostranska ali dvostranska in s ponavljajočimi se odmerki postaja težja. Ni učinkovitih zdravil za preprečevanje tega neželenega učinka, ki je pri otrocih močnejša kot pri odraslih.
Pred začetkom zdravljenja s cisplatinom ter med eno in drugo uporabo je treba opraviti natančno avdiometrično preverjanje.
mielosupresija
Cisplatin lahko povzroči mielosupresijo, ki spodbuja zatiranje kostnega mozga . Ta supresija povzroči zmanjšano hematopoezo (zmanjšana sinteza krvnih celic).
Zmanjšana sinteza krvnih celic lahko privede do:
- anemija (zmanjšana količina hemoglobina v krvi);
- levkopenija (zmanjšano število belih krvnih celic) in posledično večja dovzetnost za krčenje okužb ;
- trombocitopenijo (zmanjšano število trombocitov) s povečanim tveganjem za krvavitev.
Mielosupresija je neželeni učinek, odvisen od odmerka .
Slabost in bruhanje
Cisplatin je močan emetogen (povzroča bruhanje) in - če se dajejo antiemetična zdravila (antivomito), se ta neželeni učinek skoraj vedno pojavi.
Za preprečevanje tega učinka se običajno uporabljajo antiemetiki (npr. Ondansentron ) v kombinaciji s kortikosteroidi (kot je npr. Deksametazon ).
Elektrolitske motnje
Cisplatin lahko povzroči hipomagnezemijo, hipokalemijo in hipokalcemijo ali zmanjšanje ravni magnezija, kalija in kalcija v krvi.
Srčne motnje
Zdravljenje s cisplatinom lahko povzroči srčne aritmije, vključno z bradikardijo in tahikardijo . Ti učinki so bili opaženi zlasti pri uporabi cisplatina v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili.
Lahko se pojavi hipertenzija in v nekaterih primerih se lahko zgodi, da se infarkt miokarda pojavi celo nekaj let po koncu zdravljenja.
Vaskularne bolezni
Zelo pogosto se pojavlja flebitis na območju, kjer se injicira cisplatin.
Lahko se pojavi tudi cerebralna ali miokardna ishemija .
Bolezni dihal
Po zdravljenju s cisplatinom se lahko pojavi dispneja, respiratorna odpoved in v nekaterih primerih pljučnica .
Bolezni jeter in žolčnika
Cisplatin lahko povzroči spremembo v delovanju jeter in zvišanje koncentracije transaminaz v krvi (encimi, ki se uporabljajo kot indikatorji za možno poškodbo jeter) in bilirubin (rumeni pigment, ki ga vsebuje žolč, ki ga povzroča katabolizem hemoglobina).
Bolezni kože in podkožja
V območju injiciranja cisplatina se lahko pojavijo eritem, razjede in izpuščaji . Poleg tega se lahko pojavi alopecija .
Mehanizem ukrepanja
Cisplatin - tako kot vsi alkilirajoči agensi - lahko oblikuje vezi z dvema verigama, ki sestavljajo DNA.
DNA sestavljajo dve vrsti, ki sta povezani in tvorita dvojno vijačnico.
DNA sestavljajo številni monomeri, imenovani nukleotidi. Obstajajo 4 vrste nukleotidov: adenin (A), gvanin (G), citozin (C) in timin (T), ki se kombinirajo z izključnimi pari AT (adenin-timin) in CG (citozin-gvanin), ki jih držijo vodikove vezi. .
Zaporedje baz vzdolž molekule DNA nosi genetsko informacijo.
Dvojno verigo DNA sestavljajo štiri temeljne enote, imenovane dušikove baze : te molekule so citozin, timin, adenin in gvanin. Cisplatin izvaja svoje citotoksično delovanje tako, da se veže na atom dušika, ki je prisoten v strukturi gvanina, vendar je tudi sposoben tvoriti vezi z adeninom. Vezava cisplatina na dele DNK preprečuje, da bi bila prepisana in razmnoževana, obenem pa celice obsojajo na mehanizem programirane celične smrti ( apoptoza ).
Način uporabe - Odmerjanje
Cisplatin je bistra, svetlo rumena tekočina. Uporaba se običajno izvaja z intravensko infuzijo v trajanju 6-8 ur.
Odmerek cisplatina je odvisen od vrste raka, ki naj bi se zdravil, in od tega, ali se zdravilo uporablja samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili.
Samostojno zdravljenje
Monoterapija s cisplatinom se lahko daje na dva različna načina: \ t
- Enkratni odmerek v količini od 50 do 120 mg / m2 telesne površine vsake 3-4 tedne;
- Odmerki, razdeljeni na 15 do 20 mg / m2 na dan, pet zaporednih dni, vsake 3-4 tedne.
Te odmerke je mogoče dati odraslim in otrokom.
Združevanje kemoterapije
Če se cisplatin uporablja v kombinirani kemoterapiji, je treba uporabljeni odmerek zmanjšati. Običajno je običajni odmerek 20 mg / m2 ali več, uporabljen kot enkratni odmerek, vsake 3-4 tedne.
Pri zdravljenju raka materničnega vratu se cisplatin običajno uporablja v kombinaciji z radioterapijo. V tem primeru je običajni odmerek 40 mg / m2 na teden, šest tednov.
Zaradi toksičnosti za ledvice pri cisplatinu je treba uporabljeni odmerek zmanjšati pri bolnikih z ledvično disfunkcijo.
Da bi se izognili ali vsaj zadržali poškodbe ledvic, ki jih povzroča cisplatin, je treba bolnike navlažiti z raztopinami, ki vsebujejo kloride. Za pospeševanje izločanja zdravil med in po zdravljenju se lahko dajo diuretiki s slanico ali manitolom .
Nosečnost in dojenje
O uporabi cisplatina pri nosečnicah ni dovolj podatkov, vendar obstaja sum, da lahko povzroči resne prirojene okvare.
Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost in transplacentno rakotvornost . Cisplatin je torej lahko strupen za plod, če ga dajo nosečnici, zato je zelo priporočljivo izogibati se njegovi uporabi.
Da bi se izognili nosečnosti med zdravljenjem s cisplatinom in vsaj šest mesecev po koncu zdravljenja, morajo oba spola sprejeti previdnostne ukrepe.
Ker se cisplatin izloča tudi prek materinega mleka, ga ne priporočamo za dojenje.
kontraindikacije
Uporaba cisplatina je kontraindicirana pri bolnikih, ki so alergični na samo zdravilo ali druge spojine, ki vsebujejo platino.
Cisplatin je kontraindiciran pri bolnikih z mielosupresijo, pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic in pri dehidriranih bolnikih. Prav tako je kontraindiciran pri bolnikih z okvarjenim sluhom.
Odkritje cisplatina
Tako kot številna odkritja, ki so revolucionirala svet kemije in medicine, se je odkritje citotoksičnega delovanja cisplatina zgodilo tudi naključno.
Prvotno je cisplatin prvič opisal leta 1845 italijanski kemik Michele Peyrone in dolgo časa je bil znan kot "Peyrone klorid".
Poskus smo izvedli na bakterijskih kulturah Escherichia coli, inkubiranih v gojišču, ki je vseboval amonijev klorid (potreben za rast bakterij) v komori, ki je vsebovala dve platinski elektrodi.
Znanstveniki so ugotovili, da se je pri uporabi električnega polja bakterijska replikacija ustavila. Rast bakterij ni bila prekinjena, vendar niso rasle bolj normalno, temveč precej nenormalno. Znanstveniki so sklepali, da so z uporabo električnega polja nastale kemične vrste, ki lahko spremenijo rast bakterij in blokirajo replikacijo. Rosenbergove študije so se nadaljevale, dokler ni spoznal, da je citotoksično delovanje posledica tvorbe organokovinskega kompleksa: cisplatina .
Nato so bile izvedene številne študije za oceno potenciala cisplatina pri zdravljenju tumorjev.
Decembra 1978 je ameriška uprava za hrano in zdravila odobrila uporabo cisplatina za zdravljenje raka modu in jajčnikov, naslednje leto pa je bila odobrena v drugih evropskih državah.
