Depresija in nevrotransmiterji
Depresija je resna psihiatrična bolezen, ki prizadene veliko ljudi. Vključuje razpoloženje, um in telo bolnikov, ki se počutijo brezupni in čutijo obup, brezuprst in nezmožnost.
Nevrotransmiterji se sintetizirajo znotraj presinaptične živčne končnice, shranjene v vezikulah in končno sproščene v sinaptično steno (prostor med presinaptično in postsinaptično prekinitvijo živca) kot odziv na določene dražljaje.
Ko enkrat izločijo iz depozitov, monoamini medsebojno delujejo s svojimi receptorji - presinaptičnimi in postsinaptičnimi -, da opravijo svojo biološko aktivnost.
Na ta način je omogočen prenos živčnega impulza iz enega nevrona v drugega.
Po opravljanju svoje funkcije monoamine poberejo določeni transporterji in se vrnejo v presinaptično prekinitev živcev.
Na tej točki intervenirajo monoaminske oksidaze (MAO), ki so encimi, odgovorni za presnovo in razgradnjo monoaminov .
Zaviralci monoaminooksidaze (ali MAOI) lahko blokirajo te encime; na ta način se poveča koncentracija - posledično aktivnost - monoaminergičnih nevrotransmiterjev. To povečanje povzroči izboljšanje depresivnega stanja.
zgodovina
Odkritje MAOI je bilo po naključju, zahvaljujoč razvoju derivatov zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje tuberkuloze, isoniazida (nikotinska kislina hidrazid).
Iproniazid - Kemična struktura
Prvi analog sintetiziranega izoniazida je bil iproniazid . Med fazami kliničnega preskušanja tega derivata so opazili občutno izboljšanje razpoloženja pri bolnikih s tuberkulozo. Kljub temu se je izkazalo, da je hyproniazid hepatotoksičen v terapevtskih odmerkih, ki so potrebni za pridobitev protituberkularnega in antidepresivnega delovanja.
Odkritje antidepresivnega delovanja hyproniazida pa je spodbudilo iskanje novih zaviralcev monoaminooksidaze. Ta impulz je privedel do sinteze derivatov hidrazina in derivatov, ki niso hidrazina, z nižjo toksičnostjo kot hyproniazid.
razvrstitev
Razvrstitev zaviralcev monoaminooksidaze lahko bistveno dosežemo na dva načina.
Prvi pododdelek je tisti, ki deli IMAO na:
- Derivati hidrazina, kot je fenelzin;
- Nehidrazinski derivati, kot so tranicilpromin, klorgilin in selegilin.
Druga razvrstitev je tista, ki temelji na selektivnosti ali drugačnosti različnih izooblik monoaminskih oksidaz.
Pravzaprav poznamo dve izoformi MAO, monoaminsko oksidazo tipa A (MAO-A) in tip B (MAO-B).
MAO-A in MAO-B se razlikujeta v specifičnosti do določenih substratov in zaradi različne porazdelitve v telesnih tkivih. Na podlagi tega razdelitve lahko torej ločimo:
- Neselektivni in ireverzibilni inhibitorji MAO, kot so fenelzin in tranicilpromin;
- Selektivni in reverzibilni inhibitorji MAO-A, kot je moklobemid;
- Selektivni in reverzibilni zaviralci MAO-B, kot je selegilin. Vendar pa se to zdravilo ne uporablja veliko za zdravljenje depresije, ampak za zdravljenje Parkinsonove bolezni, za katero je značilno zmanjšanje centralnega dopaminergičnega prenosa v nigrostriatalnih območjih.
Mehanizem ukrepanja
Monoamin oksidaze so encimi, ki se večinoma nahajajo v živčnih tkivih, jetrih in pljučih.
Njihova naloga je, da katalizirajo oksidativno deaminacijo (tj. Izločanje amino skupin) nekaterih endogenih substratov (monoaminov), vključno z adrenalinom, noradrenalinom, serotoninom, dopaminom, tiraminom in feniletilaminom.
Kot že omenjeno, sta znana dva izooblika monoaminskih oksidaz, MAO-A in MAO-B, ki se razlikujeta po svoji specifičnosti do določenih monoaminov in za njihovo porazdelitev v različna tkiva.
- MAO-A so bolj selektivni za presnovo noradrenalina in serotonina.
- Po drugi strani MAO-B kaže večjo selektivnost za presnovo tiramina in dopamina.
Drugi monoamini se presnavljajo z obema izooblikama.
Ne glede na vrsto inhibirane encimske izoforme je mehanizem delovanja MAOI vedno enak. Ta zdravila lahko zavirajo monoaminske oksidaze, ki preprečujejo presnovo in razgradnjo endogenih monoaminov.
Če se monoamini ne presnavljajo, se njihova koncentracija poveča; zato se povečuje tudi njihova biološka aktivnost. To vodi k izboljšanju depresivne patologije.
Vendar pa lahko pred izvedbo svojega farmakološkega delovanja MAOI potrebujejo prvo obdobje latence, ki sega od nekaj dni do nekaj mesecev.
Po drugi strani pa lahko po sprožitvi antidepresivni učinek traja celo tedne po prekinitvi zdravljenja.
indikacije
Za kaj uporablja
MAOI so indicirani za zdravljenje bolnikov z atipično depresijo in za zdravljenje bolnikov, ki se ne odzivajo na druga zdravila.
Danes so zaviralci monoaminooksidaze redko zdravila prve izbire.
MAOI se uporabljajo tudi kot zdravila, ki niso namenjena označevanju (tj. Zdravila, za katera znanstveni dokazi kažejo na njihovo uporabo tudi pri patologijah, ki niso izrecno navedene v ilustrativnem navodilu), pri zdravljenju:
- Bulimija, ki ima podobne lastnosti kot atipična depresija;
- Prenehanje uporabe kokaina (zlasti fenelzina);
- Nočne more;
- Posttravmatska stresna motnja;
- Pri nekaterih oblikah migrene, odporne na druge terapije;
- Sezonske afektivne motnje;
- Napadi panike.
interakcije
Glavne interakcije ireverzibilnih MAOI so predvsem tiste, ki so ugotovljene pri nekaterih živilih .
Zaužitje nekaterih vrst hrane - ki vsebuje velike količine tiramina in triptofana - v kombinaciji z terapijo z MAOI, lahko dejansko povzroči hipertenzivne krize zaradi okrepitve signala tiramina.
Resnost in posledice teh interakcij se razlikujejo od posameznika do posameznika; lahko so le majhna povečanja arterijskega krvnega tlaka ali hitro in ostro zvišanje krvnega tlaka. Bolniki, ki imajo te učinke, pa so bolj izpostavljeni tveganju za srčni napad ali krvavitev v možganih.
Bolniki se morajo izogibati jemanju beljakovinskih živil, ki so lahko bila delno degradirana zaradi staranja, kajenja, fermentacije, dekapiranja in / ali bakterijske kontaminacije. Med temi živili se srečujemo:
- Siri, kot na primer - Cheddar ali Camembert;
- Žganja ;
- Ribe, konzervirane v kisu ;
- Meso, kot je na primer dimljena ali začinjena salama;
- Sadje, kot na primer rozine;
- Mlečni izdelki in zelenjava, kot so jogurt, fermentirani ekstrakti, stroki in skuta, sojina omaka in avokado;
- Čokolada .
Bolniki, ki prejemajo ireverzibilne MAOI, morajo zato skrbno spremljati prehrano. Pravzaprav ireverzibilna inhibicija jetrnega in črevesnega MAO-A povzroči, da se tiramin zaužije s hrano, ki se ne razgradi, in tako poveča njeno koncentracijo in poveča tveganje za hipertenzivno krizo.
Reverzibilni zaviralci MAO-A pa po drugi strani ne ustvarjajo zelo močnih vezi z encimom in jih lahko tiramin zlahka izloči. Zato bolnikom, ki jemljejo tovrstno zdravilo, ni treba uvesti omejitev prehrane.
MAOI lahko tudi povečajo učinek zdravil, kot so nosni dekongestivi, barbiturati, splošni anestetiki in simpatomimetične droge.
Neželeni učinki
Glavni neželeni učinki neselektivnih MAOI so: \ t
- vznemirjenost;
- nespečnost;
- Težave s spanjem;
- Pogoste nočno prebujanje;
- omotica;
- Ortostatska hipotenzija (tj. Močan padec krvnega tlaka pri prehodu iz ležečega ali sedečega položaja v pokončni položaj);
- Suha usta;
- Tremorji, zlasti rok in rok;
- sinkopa;
- palpitacije;
- tahikardija;
- glavobol;
- zmedenost;
- Vzbujanje, ki lahko povzroči anksioznost;
- šibkost;
- Bolezni prebavil;
- zaprtje;
- edem;
- Povečana telesna teža;
- Spolne motnje.
