Geni, vključeni v shizofrenijo
Trenutno so geni, ki sodelujejo pri shizofreniji, COMT (katekol-O-metiltransferaza; NRG1 (neuregulin 1) in DISC 1 (moten pri shizofreniji 1).
- COMT je gen, ki kodira encim, ki razgrajuje kateholamine. Izraža se v visokih koncentracijah v prefrontalnem korteksu in v hipokampusu, natančneje v izvensinaptičnem prostoru. Ker je na ravni prefrontalnega korteksa transporterjev za dopaminski nevrotransmiter malo, je bilo predpostavljeno, da ima COMT funkcijo kompenzacije dopamina v prefrontalnem korteksu. Nekatere študije so tudi pokazale, da polimorfizem posameznega nukleotida na genu COMT povzroča zmanjšanje encimske aktivnosti v možganih in limfocitih. To zmanjšanje encimske aktivnosti povzroči višjo raven dopamina v prefrontalnem korteksu.
- NRG1 in njegov receptor ERB4 imata zelo pomembno vlogo pri razvoju centralnega živčnega sistema. Zlasti so pomembne za obliko GABAergičnih interneuronov, ki vsebujejo parvalbumin. Ne samo, da je bilo v postnatalnem obdobju ugotovljeno, da NRG1 igra pomembno vlogo pri plastičnosti glutamatergičnih sinaps in je prav tako vključen v diferenciacijo oligodendrocitov.
- DISC1 je sidrni protein z več funkcijami. Vključena je v procese, kot so proliferacija živčnih prednikov, diferenciacija in dendritična arborizacija. Na ravni prefrontalnega korteksa vpliva na verbalno fluidnost.
Nenormalnosti centralnega živčnega sistema
Poleg opisanih genetskih sprememb je bilo ugotovljeno tudi, da imajo na cerebralni ravni posamezniki, prizadeti s shizofrenijo, spremembe v svoji strukturi in delovanju.
- Piramidni nevroni predstavljajo približno 75% nevronov v skorji. So nevroni, ki uporabljajo glutamat, ekscitacijski nevrotransmiter, pomemben za pravilno izvajanje kognitivnih funkcij. Številne študije so pokazale prisotnost anatomskih sprememb na ravni teh nevronov; na primer, pri shizofrenih bolnikih je prišlo do zmanjšanja dendritičnih bodic, krajših dendritov in slabe arborizacije v primerjavi z zdravim subjektom. To je privedlo do hipoteze, da ima posameznik, ki je prizadet s shizofrenijo, zmanjšanje ekscitatornih vnosov in s tem spremembo ravni glutamatnega sistema.
- GABAergični interneuroni, ki uporabljajo GABA, inhibitorni nevrotransmiter, predstavljajo približno 25% nevronov v skorji. Regulirajo aktivnost piramidnih nevronov. Zdaj je znano, da pri shizofreniji pride do spremembe GABAergičnih inhibitornih nevronov v skorji. Zlasti je dokumentirano zmanjšanje ravni GAD67, glavni encim, ki sintetizira GABA.
- Aksoni, ki izvirajo iz nevronov talamusa in iz dopaminergičnih nevronov v srednjem mozgu, modulirajo aktivnost piramidnih nevronov in GABAergičnih interneuronov. Pokazalo se je, da posamezniki s shizofrenijo kažejo zmanjšanje dopaminergičnega signala, ki bi lahko bilo posledica zmanjšanja števila aksonov ali zmanjšane sinteze dopamina, prav tako pa je domnevano, da je zmanjšana razpoložljivost dopamina odvisna od spremembe. na ravni COMT gena, ki je odgovoren za raven dopamina v skorji.
Ker se zdi, da so pomanjkljivosti v zvezi z delovnim spominom posebna značilnost obravnavane patologije, je logično, da je lahko razumevanje narave sprememb, ki vplivajo na nevronsko vezje v skorji, koristno za identifikacijo novih ciljev molekul.
V zadnjem času je bilo poleg zgoraj omenjenih klasičnih nevrotransmitorskih sistemov dokazano, da se lahko tudi drugi signalni sistemi spreminjajo pri shizofreniji. Med njimi se zdi, da ima kitinerinska pot, ki je odgovorna za sintezo kinunske kisline, pomembno vlogo. Pokazalo se je, da je kvinurinska kislina prisotna v visokih koncentracijah v možganih posameznikov s shizofrenijo.
Kvinurinska kislina
Kvinurinska kislina je produkt, ki izhaja iz metabolizma aminokisline triptofan, ima nevroinhibitorno delovanje v centralnem živčnem sistemu in je vpleten v nekatere nevrodegenerativne bolezni. Številne študije kažejo, da bi lahko zdravila, ki so sposobna zmanjšati visoke ravni kvinurenske kisline v možganih shizofrenih bolnikov, kombinirati s trenutnim režimom zdravljenja z antipsihotiki za zdravljenje kognitivnih motenj te motnje. Pokazalo se je, da antipsihotiki lahko delujejo v smeri pozitivnih simptomov, kot so halucinacije in blodnje, vendar ne morejo delovati na kognitivni primanjkljaj. Za to novo terapevtsko strategijo, ki vključuje kvinurensko kislino, obstaja veliko upanja. Pravzaprav so bile izvedene študije na živalskih modelih, v katerih so se kognitivne sposobnosti testirale po zdravljenju s kvinurensko kislino. Iz teh študij se je izkazalo, da le 28% živali, pri katerih je bila inducirana hiperprodukcija kinurenske kisline, ni uspela rešiti problemov, ki so jih kontrolne živali rešile zlahka.
