splošnost
Zdravljenje kronične mieloične levkemije (CML) vključuje več terapevtskih možnosti, ki lahko obdržijo bolezen pod nadzorom za daljša časovna obdobja. Opravljanje rutinskih analiz na krvi in kostnem mozgu ter pogosta ocena hematologa ali onkološkega specialistka omogočajo spremljanje napredovanja neoplazme.
Iz rezultatov medicinskih raziskav (krvne slike, citogenetskih in molekularnih testov) je mogoče razumeti:
- Stopnja učinkovitosti zdravljenja skozi čas in razvoj odziva na zdravljenje;
- Če bolezen ni več odzivna na zdravila (odpornost na zdravljenje).
Spremljanje in odziv na zdravljenje
Pravilno spremljanje poteka patologije je bistvenega pomena za preverjanje učinkovitosti terapije in posledično takojšnje posredovanje v primeru neuspešnega zdravljenja.
Citogenetske analize in molekularno biološke raziskave se uporabljajo ne samo za diagnostične namene, ampak tudi za oceno stopnje odziva na terapevtski protokol in za poudarjanje možne vztrajnosti bolezni po zdravljenju ( študija minimalne preostale bolezni ):
- Popoln hematološki odziv : ko zdravljenje začne učinkovati, se zmanjša število levkemičnih celic. Hematološki testi ne morejo več odkriti odklonskih klonov, vendar je to mogoče s citogenetsko analizo.
- Popoln citogenetski odziv : dosežemo, če prisotnost kromosoma Philadelphia (Ph) ni več odkrita s konvencionalno citogenetsko analizo (standardni pristop za spremljanje odziva na zdravljenje) ali s fluorescentno hibridizacijo in situ (FISH), tehniko, ki ocenjuje odstotek Ph + celice kostnega mozga. Citogenetska analiza, izvedena na aspiriranem vzorcu kostnega mozga, je tudi edina metoda za ugotavljanje prisotnosti kakršnih koli kromosomskih sprememb, poleg kromosoma v Philadelphiji, s prognostično vlogo.
- Popoln molekularni odziv : dosežemo, ko molekularna analiza ne more odkriti ekspresije hibridnega gena BCR / ABL. Terapija se je izkazala za učinkovito in molekularni signali, ki spodbujajo proizvodnjo bcr-abl beljakovin, so tako nizki, da jih ni mogoče zaznati niti pri zelo občutljivih molekularnih testih. Zvišane stopnje transkripcije, ki se spremljajo, lahko kažejo na izgubo odziva na zdravljenje.
Doseganje teh rezultatov je zelo pomemben rezultat: številne študije kažejo, da imajo bolniki s popolnim citogenetičnim in molekularnim odzivom zelo veliko verjetnost preživetja dolgo časa, ne da bi napredovali v pospešeno in / ali blastno fazo.
Na učinkovitost zdravljenja lahko vpliva veliko dejavnikov, zato je priporočljivo, da se v začetnih fazah nadaljuje s testi po 3, 6, 12 in 18 mesecih.
Dosedanje informacije iz kliničnih študij, ki opredeljujejo optimalni odziv in neuspeh v različnih obdobjih zdravljenja, so privedle do oblikovanja sistema spremljanja, ki ga je treba upoštevati za pravilno zdravljenje bolnika (indikacije, ki jih predlaga Evropska levkemija-mreža ):
| Čas, ki je pretekel od začetka zdravljenja | Temeljni koraki optimalnega odziva na terapijo | Izvesti je treba preiskave |
| 3 mesece | Popoln hematološki odziv : normalizira se število belih krvnih celic in trombocitov, ne zaznajo eksplozije in vranica je normalne velikosti. | CBC |
| Manjši citogenetski odziv : odstotek celic, ki nosijo kromosome v Philadelphiji +, pade na 65%. | Konvencionalna citogenetska analiza in FISH | |
| 6 mesecev | Povečan citogenetski odziv :% filadelfijskih + kromosomskih celic je manj kot 35%. | Konvencionalna citogenetska analiza in FISH |
| 12 mesecev | Popoln citogenetski odziv : v krvi ali kostnem mozgu ni odkritih nobenih celic Philadelphia +. | Konvencionalna citogenetska analiza in FISH |
| 18 mesecev | Popoln molekularni odziv : Raziskave PCR so zelo nizke ravni BCR / ABL genov. | Kvantitativna molekularna analiza na periferni krvi (PCR) \ t |
Hematolog (ali onkolog) bo lahko v določenem kliničnem primeru ugotovil nekatere cilje in preveril učinkovitost terapije, saj se bolniki različno odzivajo na terapijo in vsi ne morejo doseči optimalnih terapevtskih mejnikov v predvidenem časovnem obdobju. .
Terapevtske možnosti
Glavni cilj zdravljenja za CML je doseči popolno molekularno remisijo : bolezen je nadzorovana z zdravljenjem (tudi če ne izgine v celoti) in je število proizvedenih patoloških klonov dovolj omejeno, da ne povzroča nobenih simptomov. Čeprav večini ljudi ni mogoče popolnoma odstraniti levkemičnih celic, lahko zdravljenje pomaga pri dolgoročni remisiji bolezni.
Terapevtski cilji lahko vključujejo:
- Omejite pojavnost simptomov kronične mieloične levkemije;
- Obnovi normalne parametre števila krvnih celic;
- Zmanjša število pozitivnih celic levkemije za kromosom Philadelphia (Ph +) in molekularne signale (transkripti BCR / ABL);
- Cilj je izginotje kromosomov Philadelphia + (popoln citogenetski odziv).
Običajna antiblastična zdravila
Nekatere antiblastične droge, kot so busulfan (alkilirajoče sredstvo) in hidroksisečnina (specifični inhibitor sinteze DNA), so bile uporabljene, zlasti v preteklosti, za doseganje citoredukcije in nadzora bolezni v kronični fazi. Konvencionalno zdravljenje je privedlo do izboljšanja kakovosti življenja, vendar ni moglo bistveno spremeniti naravne zgodovine bolezni, niti preprečiti njeno napredovanje v pospešeno / blastno fazo.
Rekombinantni interferon-alfa
Od začetka osemdesetih let prejšnjega stoletja je uvod v klinično prakso interferonov omogočil, da smo poleg zmanjšanja in normalizacije granulocitne kvote opazili tudi doseganje negativnosti citogenetskih in molekularnih testov, ki so povzročili večje trajanje kronične faze, s posledičnim zmanjšanjem. evolucije v pospešeni in / ali blastni fazi. Interferon-alfa je zmanjšal vlogo konvencionalne CML terapije: to zdravilo lahko inducira popoln citogenetski odziv pri 20-30% bolnikov, specifično moti prevajanje proliferativnih signalov v Ph + celicah in zavira \ t razmnoževanje tumorskih progenitorskih celic. Interferon-alfa deluje tudi s posrednim mehanizmom na preživetje levkemičnih celic, zmanjšuje njihovo celično adhezijo in ojača aktivnost celic imunskega sistema.
Omejitev uporabe te droge je posledica njene nezanemarljive toksičnosti. Neželeni učinki interferona vključujejo utrujenost, zvišano telesno temperaturo in izgubo telesne mase. Za izboljšanje doseženih rezultatov je interferon povezan z drugimi citotoksičnimi sredstvi. Pokazalo se je, da le povezava interferona s citozin arabinozidom ( ARA-C ) zagotavlja boljše rezultate kot interferon samostojno, vendar brez očitne prednosti za preživetje.
Alogenska presaditev kostnega mozga
Presaditev matičnih celic iz zdravega darovalca, ki je združljiva s prejemnikom (alogenski presaditev), je že več let predstavljala najpogostejšo terapevtsko indikacijo in je še danes edino zdravljenje, ki lahko dokončno izkorenini neoplazem.
Ta postopek, če se izvaja v kronični fazi, lahko omogoči petletno preživetje brez bolezni v približno 50% primerov.
Alogenska presaditev kostnega mozga vključuje prvo fazo uničenja vseh (ali skoraj vseh) celic Ph + s kondicionirno terapijo (kemoterapija v kombinaciji s celostnim obsevanjem telesa), ki ji sledi rekonstitucija hematopoetskega kostnega mozga z infundiranimi matičnimi celicami darovalcev . Poleg tega limfociti donorskega mozga prispevajo k nadziranju in / ali odstranjevanju vseh Ph + celic z imunsko-posredovanim učinkom, imenovanim " reakcija presadka proti levkemiji " ( presadka proti levkemiji ). Odziv na zdravljenje lahko spremljamo tako, da ocenimo izginotje ali ne molekularnih sprememb, značilnih za kronično mieloično levkemijo. Presaditev alogenskega kostnega mozga predstavlja terapevtsko zdravljenje, ki lahko "ozdravi" CML, vendar na žalost vključuje delež neuspehov zaradi smrtne in / ali ponavljajoče se toksičnosti. Ta postopek je pravzaprav zelo zahteven in lahko vpliva na starost bolnika in zgodnost presaditve (mesecev ali let po diagnozi kronične faze): zaradi svoje potencialne nevarnosti je to mogoče le pri bolnikih, mlajših od 55 let brez dodatnih sočasnih patologij. Alogenska presaditev je torej prava terapevtska možnost le za manjšino bolnikov s CML (tudi ob upoštevanju težav pri iskanju združljivega darovalca matičnih celic).
Nedavno je bila predlagana avtotransplantacija pri osebah s kronično mieloidno levkemijo, ki niso primerne za alograft (starost, pomanjkanje darovalca, odpadki itd.). Bolnikovega kostnega mozga, reinfuziranega po ustrezni namenski citocidni terapiji za celice Ph + (z antiblastičnim + interferonom), bi se rekonstituirala s prevladujočim ponovnim razširitvijo Ph-celic.
Imatinib mesilat (Glivec ®)
Zgodovina zdravljenja kronične mieloične levkemije je bila revolucionirana z uvedbo prvega inhibitorja tirozin kinaze (imatinib mesilat), ki je močno prispeval k izboljšanju kakovosti življenja bolnikov.
Imatinib je specifični zaviralec BCR / ABL, zasnovan za razumevanje molekularne biologije bolezni in za zdravljenje kronične Ph + levkemije.
Zdravilo lahko inducira popolno molekularno citogenetsko remisijo pri 80-90% bolnikov in je dejavno tudi pri mieloidnih neoplazmah z eozinofilijo in vključenostjo PDGRF (rastni faktor iz trombocitov, mitogeni serum, vključen v številna bolezenska stanja, spodbuja kemotaksijo in proliferativno sposobnost).
Imatinib selektivno blokira aktivnost tirozin kinaze BCR / ABL z inhibitorskim mehanizmom ATP: zdravilo veže visokoenergijsko molekulo (ATP), ki je na voljo v specifični domeni kinaze BCR / ABL, preprečuje fosforilacijo drugih substratov in blokira kaskadnih reakcij, ki bi bile odgovorne za proces generiranja Ph + levkemičnih klonov. Odmerek te molekule (imatinib metysilate) se giblje od 400 mg / dan do 800 mg / dan glede na fazo bolezni in odziv. Trenutno je to zdravilo prve izbire za zdravljenje CML zaradi njegove izjemne učinkovitosti. Neželeni učinki, ki so reverzibilni s suspenzijo in / ali zmanjšanjem odmerka, so lahko različni (povečane transaminaze, slabost, kožni izpuščaji, zadrževanje tekočine itd.).
Opazili so primere odpornosti na zdravila (npr. Bolniki z napredovalo boleznijo) in določili biološko-klinična merila za določitev vrste odziva na zdravljenje. Mehanizmi, odgovorni za to odpornost, so videti večkratni (mutacije v kinazni domeni, ojačanje / prekomerna ekspresija BCR / ABL, klonska evolucija ...). V teh primerih nadaljnje zdravljenje z zdravilom Imatinib ni več primerno.
Pri bolnikih v teh razmerah so možne možnosti:
- Alogenska transplantacija;
- Običajno zdravljenje (hidroksiurea, busulfan itd.);
- interferon;
- Eksperimentalna terapija (z inhibitorji tirozin kinaze druge generacije).
Inhibitorji tirozin kinaze druge generacije
Neuspeh zdravljenja z imatinibom je povezan s napredovanjem kronične mieloidne levkemije v pospešeni in / ali blastni fazi in ima posebno negativno prognozo. V zadnjih letih so farmakološke raziskave omogočile uporabo kliničnih inhibitorjev tirozin kinaze druge generacije, ki so aktivni pri bolnikih, ki so razvili odpornost na imatinib: pri bolnikih se uporabljajo Dasatinib (Sprycel®) in Nilotinib (Tasigna ®). s KML v kronični fazi in / ali z napredovalnim odzivom na zdravilo Glivec ® in so sposobni ponovno inducirati popolne in trdovratne hematološke, citogenetske in molekularne odgovore. Vendar pa so številne študije pokazale, da lahko Ph + klon - zaradi svoje genetske nestabilnosti - razvije mutacije v domeni BCR / ABL kinaze in se izkaže za odpornega na različne inhibitorne droge. Druge molekule v poskusni fazi ( inhibitorji 3. generacije ) so usmerjene na specifične cilje kronične mieloične levkemije; Zlasti so sposobni senzibilizirati Ph + levkemične celice, ki imajo specifične mutacije (primer: Mk-0457 za odporno CML in s T315I mutacijo, ki neposredno vpliva na mesto vezave z Imatinibom).
