Fabryjeva bolezen

splošnost

Fabryjeva bolezen je redka dedna genetska motnja, ki jo povzroča mutacija gena GLA.

Slika: struktura alfa-galaktozidaze A.

GLA GLA se nahaja na kromosomu X in kodira za encim, imenovan alfa-galaktozidaza A. Ta encim ima temeljno vlogo v procesu razgradnje lipida, znanega kot globotrizosilceramid.

Pri ljudeh s Fabryjevo boleznijo encim alfa-galaktozidaza A slabo deluje; ustrezno. molekule globotriesosylceramida se nagibajo k nenormalnemu kopičenju znotraj nekaterih znotrajceličnih organelov - lizosomov - s hudim trpljenjem za vključene celice.

Fabryjeva bolezen je odgovorna za klinične manifestacije pri nevroloških, dermatoloških, očesnih, gastrointestinalnih, cerebrovaskularnih, ledvičnih in srčnih ravneh.

Za diagnozo Fabryjevega sindroma z absolutno gotovostjo je bistven ustrezen genetski test.

Trenutno ni nobenih terapij, ki bi lahko specifično ozdravile Fabryjev sindrom, temveč le zdravljenja simptomatske narave (tj. Namenjene lajšanju simptomov).

Med temi simptomatskimi zdravljenji je najpomembnejše encimsko nadomestno zdravljenje, ki vključuje dajanje analoga, ustvarjenega v laboratoriju, encima alfa-galaktozidaze A.

Kaj je Fabryjeva bolezen?

Fabryjeva bolezen je dedna genetska bolezen, ki je posledica kopičenja v steni krvnih žil, v tkivih in organih določene vrste lipidov, imenovanega globotrizosilceramid .

Fabryjeva bolezen je sfingolipidoza in je del heterogene skupine tako imenovanih lizosomskih bolezni shranjevanja .

Pomen sfingolipidoze in lizosomske bolezni shranjevanja

Na kratko, lizosomske bolezni shranjevanja so skupina okoli 50 redkih dednih bolezni, ki imajo skupno motnjo v delovanju določene kategorije znotrajceličnih organelov: lizosomi . Ta napaka je odvisna od pomanjkanja encimov in vodi do nenormalnega kopičenja lipidov ali glikoproteinov v samih lizosomih, kar povzroči izgubo celične funkcije.

Kot sfingolipidoza so to predvsem lizosomske bolezni shranjevanja, za katere je značilno škodljivo kopičenje nekaterih specifičnih sfingolipidov v lizosomih.

Sfingolipid je lipid, katerega molekularna tvorba vključuje molekulo sfingozina .

Kakšna je naloga lizosomov?

Lizosomi so majhni vezikli, navadno prisotni v evkariontskih celicah, katerih naloga je razgradnja in prebavljanje tujih molekul, makromolekul ali snovi, ki niso več uporabne za celico.

Lizosome lahko definiramo kot prebavni sistem evkariontske celice.

Druga imena Fabryjeve bolezni

Fabryjevo bolezen poznajo številna druga imena, ki so:

Bolezen Anderson-Fabry ;
Difuzni angiokeratom ;
Pomanjkanje alfa-galaktozidaze A.

vzroki

Predpogoj: humani kromosomski komplet vključuje dva spolna kromosoma: kromosom X in kromosom Y.

Dve posebni kombinaciji X in Y določata spol posameznika: kombinacija XX, ki je značilna za ženski spol, in kombinacija XY, ki ločuje moški spol .

Fabryjeva bolezen se pojavi zaradi mutacij v geni GLA, ki se nahaja na spolnem kromosomu X.

V normalnih pogojih (torej v odsotnosti mutacij) ta gen kodira (tj. Proizvaja) lizosomski encim, imenovan alfa-galaktozidaza A, ki ima temeljno vlogo pri razgradnji prej omenjenega globotrizosilceramida, sfingolipida, v preprostejše sestavine.

Pri ljudeh s Fabryjevo boleznijo pa mutirani GLA gen proizvede manj alfa-galaktozidaze A, kot je potrebno, in to vključuje postopno kopičenje nedotaknjenih (torej ne razčlenjenih) molekul globotrizosilceramida v lizosomih s posledično škodo in trpljenjem. vključene celice.

Z drugimi besedami, medtem ko pri ljudeh z zdravim GLA opazimo pravilno razgradnjo globotrizosilceramida znotraj lizosomov, pri ljudeh z mutiranim GLA isti proces razkroja ni zadosten, da bi zadostil potrebam celice, ki je zato \ t bolan je.

Kateri organi in tkiva so najbolj prizadeti zaradi mutacij GLA

Pri osebah s Fabryjevo boleznijo so celice človeškega telesa, ki jih mutacije GLA najbolj prizadenejo:

Celice, ki tvorijo steno krvnih žil,
Ledvične celice,
Srčne celice e
Celice živčnega sistema (nevroni).

Ta informacija je pomembna za razumevanje simptomatologije, ki je značilna za Fabryjevo bolezen.

dedovanje

Fabryjeva bolezen je primer X-povezane recesivne dedne bolezni, tako kot hemofilija .

Posebnost recesivnih dednih bolezni, povezanih z X kromosomom, je, da morajo vsi kromosomi X vsake celice imeti isti mutirani gen, da se lahko manifestirajo s hudimi simptomi. To ima več posledic:

Ženske s samo enim X kromosomom, ki predstavljajo genetsko mutacijo, so na splošno v popolnem zdravju (razen v redkih primerih), vendar nosilci dedne bolezni.
Pri teh posameznikih - ki se imenujejo "zdravi nosilci" - je popolna ali skoraj popolna odsotnost simptomatov posledica dejstva, da zdravi kromosom X kompenzira anomalno obnašanje mutiranega X kromosoma.
Moški posamezniki, ki so rojeni iz združenja med zdravim moškim in zdravim nosilcem, imajo 50% možnosti, da bodo bolni. Ti subjekti v resnici podedujejo kromosom X od matere in ta kromosom je lahko mutirani ali zdravi.
Pri moških opisani pojav kromosomske kompenzacije ne obstaja za zdrave nosilce, saj je kromosom X le eden.
Edine bolne ženske so ženske z obema mutiranim X kromosomom. V teh situacijah dejansko ni kromosomske kompenzacije, položaj pa je primerljiv s tistim pri človeku s svojim X kromosomom, ki predstavlja genetsko mutacijo.
Treba je navesti, da je prisotnost dveh mutiranih X kromosomov pri ženskah prava redkost, saj zahteva malo verjetno povezavo med bolnim moškim in zdravim nosilcem.
Glede na to, kar je bilo navedeno v prejšnjih točkah o kromosomskem nadomestilu in neverodostojnosti zveze med bolnim in zdravim nosilcem, so recesivne dedne bolezni, povezane z X kromosomom, veliko lažje opazljive pri moških.

Fabryjeva bolezen skoraj v celoti upošteva vsako od zgornjih točk: edino neskladje - če ga želimo imenovati - zadeva zdrave nosilce, ki pogosteje kažejo nezanemarljivo simptomatologijo v primerjavi s tem, kar se dogaja pri drugih dednih boleznih istega tipa. tip.

epidemiologija

Fabryjeva bolezen je ena najpogostejših lizosomskih bolezni shranjevanja.

Če je zaradi njegove pojavnosti pri moški populaciji obstajala precej zanesljiva ocena (1 primer na vsakih 40.000–60.000 novorojenčkov), je zaradi njegove pojavnosti pri ženski populaciji zelo malo zanesljivih podatkov.

Glede na nekatere študije, povezane z razpršitvijo v različnih svetovnih rasah, se zdi, da Fabryjeva bolezen prizadene vse etnične skupine na svetu, z rahlo prednostjo beli rasi.

Simptomi in zapleti

S simptomatološkega vidika se Fabryjeva bolezen pojavi v zgodnjem otroštvu, z zelo blagimi manifestacijami, ki jih je težko ujeti, včasih celo na delu izkušenega očesa.

Z leti so problemi postali očitnejši in prizadeti ljudje trpijo več; na tej stopnji je celo identifikacija bolezni s strani zdravnikov enostavnejša.

Značilni simptomi in znaki Fabryjeve bolezni so:

Bolečine v okončinah okončin (roke in noge) in bolečine v prebavilih .
Znano tudi kot akroparestezija, se zdi, da so bolečine v okončinah udov povezane z poškodbami nekaterih perifernih živcev. Bolečine v prebavilih so po drugi strani posledica nepravilnega delovanja krvnih žil, ki oskrbujejo organe prebavnega trakta;
Temne lise na koži . Te lise se pojavljajo v grozdih in se imenujejo angiokeratomi ;
Anhidroza, ki je nezmožnost izločanja znoja ali hipohidroze, kar je nenormalno zmanjšanje potenja;
Motnost roženice . Znana je tudi kot roženica verticillata, motnost roženice, ki razlikuje Fabryjevo bolezen, ne ogroža bolnikove vizualne sposobnosti;
Težave s sluhom . Med njimi so tinitus in določena stopnja gluhost;
Omotica ;
Slabost ;
Občutek ponavljajoče se utrujenosti ;
Driska .

Slika: angiokeratoma pri bolniku s Fabryjevim sindromom.

Zapleti Fabryjeve bolezni

V napredni fazi Fabryjeva bolezen običajno vključuje pomembne anatomske organe in strukture, kot so ledvice, srčne in možganske krvne žile, ki jim povzročajo poškodbe in zmanjšujejo njihovo delovanje.

Glavne posledice vpletenosti ledvic, srčnih in možganskih krvnih žil s Fabryjevo boleznijo so:

Srčne bolezni, kot so miokardni infarkt, srčne aritmije, valvulopatije, restriktivna kardiomiopatija, srčno popuščanje itd. So posledica množičnega kopičenja globotriesosilceramida v celicah srca in pogosto vodijo v smrt.
Okvara ledvic . Podobno kot pri srčnih boleznih izhaja iz množičnega kopičenja globotrizosilceramida v ledvičnih celicah in predstavlja pomemben vzrok smrti.
Predispozicija za epizode tromboze, kapi, prehodnih ishemičnih napadov itd.

Popolna zbirka vseh simptomov, znakov in zapletov Fabryjeve bolezni
Nevrološke manifestacije	Acroparestesia; astenija; Nestrpnost do vročine, mraza in vadbe; Izguba sluha in ušesni tinitus.
Dermatološke manifestacije	angiokeratomas; Zmanjšano znojenje (hipohidroza) ali odsotnost znojenja (anhidroza).
Gastrointestinalne manifestacije	Postprandialna bolečina, trebušni krči, slabost in driska; Bolezni prebavil.
Očesne manifestacije	Cornea verticillata; Poškodbe konjunktivalnih in mrežničnih žil in lečaste motnje.
Cerebrovaskularne manifestacije	tromboza; Prehodni ishemični napadi; hemipareze; Vertigo / občutek nestabilnosti; Stroke.
Srčne manifestacije	Hipertrofija levega prekata; Prenašajte napake; aritmije; Atrijska hipertenzija; koronarna srčna bolezen; Angina pektoris; Valvulopatije (zlasti mitralna insuficienca); dispneja; Miokardni infarkt.
Ledvične manifestacije	Proteinurija in izostenurija; Spremembe tubularne reabsorpcije, izločanja in izločanja; Povečana sečnina v krvi; Okvara ledvic.

diagnoza

Fabryjeva bolezen je težko diagnosticirati, zlasti v prvem desetletju bolnikovega življenja.

Na splošno so za oblikovanje pravilne diagnoze Fabryjeve bolezni temeljno: temeljit fizični pregled, skrbna zgodovina, študija bolnikove družinske anamneze, encimski test za merjenje aktivnosti alfa-galaktozidaze A v levkocitov in genetski test.

Slednji je diagnostični test, ki v primeru kakršnega koli suma odpravlja vsakršen dvom in omogoča določitev natančnih konotacij mutacije proti geni GLA.

terapija

Zdravljenje Fabryjeve bolezni je sestavljeno iz nadomestne encimske terapije, ki vključuje dajanje bolniku replike, ki je nastala v laboratoriju, prvotnega manjkajočega encima, in sicer alfa-galaktozidaze A. \ t

Namen encimske nadomestne terapije je torej pacientom zagotoviti nekaj, kar lahko posnema funkcije normalnega, fiziološkega encima.

Encimska nadomestna terapija, ki je bila preučevana za Fabryjevo bolezen, ne omogoča zdravljenja slednje - žal je mutacija GLA ostala skozi vse življenje - vendar omogoča ublažitev celotne simptomatologije (zlasti bolečine) z dobrim Rezultati. Za več informacij si oglejte medicinske pole: