Na kratko bomo opisali nekatere spojine, ki pripadajo različnim posameznim skupinam.
Zdravila tipa M1 agonist muskarinskih receptorjev
Kot je opisano v prejšnjem članku, trenutno zdravila, ki se uporabljajo za Alzheimerjevo bolezen, vključujejo inhibitorje acetilholinesteraze. Pomanjkljivost uporabe teh zdravil je posledica dejstva, da delujejo na podlagi celovitosti živčnih struktur, ki se pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo še naprej degenerirajo in sčasoma povzročajo inhibitorje? ™ manj učinkovitih acetilholinesteraz. Nadalje je še ena pomanjkljivost teh zdravil pomanjkanje selektivnosti do specifičnih receptorjev. Trenutno so številne znanstvene študije pokazale, da stimulacija muskarinskih receptorjev tipa M1, ne pa tudi M2, lahko vodi do zmanjšanja ravni β-amiloida. Zmanjšanje koncentracije β-amiloida pomeni upočasnitev napredovanja Alzheimerjeve bolezni, za katero je, kot je že opisano, značilno tudi kopičenje β-amiloida.
Kar se tiče muskarinskih receptorjev M1, so v veliki meri lokalizirani v hipokampusu in v skorji, dvema možganskima področjema, kjer pride do največjega holinergičnega primanjkljaja, zaradi progresivne izgube holinergičnih nevronov. Znano je tudi, da so M1 receptorji vključeni v kratkoročni spomin.
Med različnimi trenutno testiranimi spojinami, ki delujejo na muskarinski M1 receptor, se zdi zanimivo, da sta AF102B in Talsaciclidina . Dejansko je dolgotrajno zdravljenje s temi zdravili privedlo do zmanjšanja ravni β-amiloida v cerebrospinalni tekočini bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. To je privedlo do hipoteze, da lahko povečanje holinergične funkcije upočasni napredovanje bolezni z zmanjšanjem kopičenja β-amiloida.
Še eno zanimivo, vendar omejeno zdravilo je Xanomelin, ki deluje kot M1 / M4 agonist. To zdravilo vodi k izboljšanju kognitivnih funkcij in zmanjšanju vedenjskih motenj, ki včasih spremljajo bolnike z Alzheimerjevo boleznijo. Žal ima Xanomelina škodljive učinke na raven prebavil in zato je njegova uporaba omejena. Trenutno se preučuje za zdravljenje psihiatričnih motenj, kot je shizofrenija.
Zdravila za agonist nikotinskih receptorjev
Izguba holinergičnih nevronov pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo je pokazala, da bi lahko bili nikotinski receptorji koristen terapevtski cilj. Nedavno so se raziskave osredotočile na agoniste nikotinskih receptorjev tipa α7, saj prevladuje v regijah možganov, ki kažejo holinergično degeneracijo med Alzheimerjevo boleznijo. Nadalje je bilo ugotovljeno, da stimulacija nikotinskih receptorjev α7 tipa ščiti celice pred degeneracijo, ki jo povzroča p-amiloid. Med različnimi sintetiziranimi spojinami je ABT-107 vzbudil posebno zanimanje, ki kaže kognitivne izboljšave pri opicah, podganah in miših. Ugotovljeno je bilo tudi, da ta spojina povzroči izboljšanje kratkotrajnega spomina, če ga dajemo v kombinaciji z donepezilom, inhibitorjem acetilholinesteraze. ABT-107 je bil prav tako pred kratkim testiran pri ljudeh pri zdravih kontrolah in izkazalo se je, da ga bolniki dobro prenašajo z dobro farmakokinetiko in le z blagimi neželenimi učinki.Druga spojina, še vedno v poskusni fazi, ki daje obetavne odgovore, je EVP-6124 . V klinični fazi je bil prvotno preskušen pri 48 bolnikih, ki so imeli blago do zmerno Alzheimerjevo bolezen. Ti bolniki so bili 30 dni zdravljeni z EVP-6124 v kombinaciji s klasičnim inhibitorjem acetilholinesteraze. Dobljeni rezultati so pokazali, da neželeni učinki niso bili resni in da so bile opažene tudi izboljšave ravni pozornosti, verbalne fluidnosti in izvršilnih funkcij (za izvršilne funkcije s '™ pomeni niz potrebnih procesov). opraviti določeno nalogo, kot je delovni spomin, reševanje problemov, oblikovanje in drugo).
Anti β-amiloidna protitelesa
Anti-β-amiloidna monoklonska protitelesa se uporabljajo s pasivno imunizacijo, da bi zmanjšali nivoje β-amiloidnega proteina. Med temi monoklonskimi protitelesi, še vedno v poskusni fazi, lahko najdemo bapineuzumab . Opravljene so bile študije druge faze (ali terapevtsko-raziskovalne), kjer se preiskuje terapevtska aktivnost potencialnega zdravila, to je njena sposobnost, da proizvede želene zdravilne učinke na človeški organizem. Ugotovili so, da je v enem preskušanju bapineuzumab povzročil zmanjšanje β-amiloidnega proteina. Na žalost v drugih kliničnih preskušanjih niso opazili razlik v kognitivnih sposobnostih med skupino, zdravljeno s potencialnim zdravilom, in placebo skupino. Glede na neželene učinke, ki so jih opazili v obeh preskušanjih, je 10% posameznikov, ki so sodelovali v preskušanju, pokazalo vazogeni možganski edem, verjetno povezan z najvišjim odmerkom zdravila. Poleg tega so po zdravljenju z bapineuzumabom pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo opazili pomembno znižanje ravni tau proteina.
Drugo monoklonsko protitelo, ki uporablja β-amiloid kot tarčo, je solanezumab . Za razliko od bapineuzumaba, ki cilja na amiloidne plake, lahko solanezumab prepozna nekatere variante β-amiloidnega proteina (β-amiloid 13-28), ki jih solanezumab ne prepozna. Poleg tega je še ena zelo pomembna razlika sposobnost solanezumaba, da se veže na topen β-amiloid, za katerega je bilo pred kratkim dokazano, da je škodljiv tudi pred tvorbo plakov. Nedavne študije kažejo, da solanezumab zmanjšuje kopičenje β-amiloida na ravni nevritnih plakov. V zvezi z neželenimi učinki, za katere se zdi, da so posledica uporabe solanezumaba, so se v eksperimentalni fazi pokazale rahle mrzlice, slabost, bruhanje, glavobol, bolečine v hrbtu in kašelj.
Inhibitorjev inhib-sekretaze
.Najprej na kratko povzamemo, iz česa so nastale senilne plakete. Glavna beljakovinska komponenta senilnih plakov je tvorjena z β-amiloidom (kot je opisano v prejšnjih poglavjih). β-amiloid (Aβ) izhaja iz encimske razgradnje APP (amiloidni prekurzorski protein), transmembranskega proteina, ki se izraža v živčnih celicah. Presnovna razgradnja APP lahko sledi na dva načina: pot, definirana kot amiloidogena z β-sekretazo, ki razdeli APP na dva fragmenta, od katerih je en topen N-terminalni in en C-terminalni transmembran, ki se nato razgradi z y-sekretazo z naknadnim nastankom β-amiloida. Razgradnja APP lahko sledi tudi poti, ki se imenuje ne-amiloidogena, o kateri bomo razpravljali kasneje.
Med inhibitorji y-sekretaze, ki trenutno potekajo v kliničnih preskušanjih, obstajajo begacestat, zdravilo, ki je sposobno selektivno zavirati cepitev predkoritatorskega proteina Ap (APP), kar posledično vodi do zmanjšanja tvorbe Ap. V študijah, izvedenih na transgenskih živalskih modelih, ki so prekomerno izražali APP, je peroralno zdravljenje z begacestatom povzročilo zmanjšanje možganov, plazme in cerebrospinalne tekočine Aβ. Ne samo, da je bila na kognitivni ravni opažena tudi od odmerka odvisna inverzija primanjkljajev kontekstualnega spomina (tj. Sposobnost zapomniti vir in okoliščine določenega dogodka).
