članek iz diplomske naloge dr. Boscariola Lorenza
Nedavni napredek na področju genske terapije odpira nove in zanimive perspektive za zdravljenje različnih patologij; ker so bili prvi testi genetske terapije izvedeni z beljakovinami, ki so strogo povezane z dopingom (npr. eritropoetinom in rastnim hormonom), je povezava med tem in športom očitna.
V teoriji so lahko vse ravni beljakovin, ki so prisotne v našem telesu, modulirane z gensko terapijo.
Konferenca o genskem dopingu, ki so jo marca 2002 izvedli WADA [Pound R, WADA 2002], in "Evropski kongres dela o usklajevanju in prihodnjem razvoju protidopinške politike", ki je potekal v Arnhem, Nizozemska, je istega leta znanstvenikom, zdravnikom, zdravnikom, vladam, protidopinškim organizacijam in farmacevtskim družbam omogočila izmenjavo kakršnih koli informacij o rezultatih raziskav in metodah raziskovanja te nove tehnike dopinga. .
Od 1. januarja 2003 je Mednarodni olimpijski komite (IOC) vključil genski doping na seznam prepovedanih razredov snovi in metod [WADA, 2007]. Od leta 2004 je WADA prevzela odgovornost za objavo mednarodnega doping seznama, ki se vsako leto posodablja. Metoda genskega dopinga, ki je vključena v ta seznam, je opredeljena kot neterapevtska uporaba celic, genov, genetskih elementov ali modulacije genetske ekspresije z namenom izboljšanja atletske uspešnosti.
Namen tega članka je:
- pojasniti, ali je v športu dejansko mogoče uporabiti vedno večje znanje, ki izhaja iz genske terapije, nove in obetavne veje tradicionalne medicine;
- določiti možne načine uporabe genske terapije za povečanje učinkovitosti.
V preteklosti so celo tista zdravila, ki so bila še v fazi eksperimentalnega raziskovanja, našla prostor v svetu športa; zato sta Svetovna protidopinška agencija (WADA) in Mednarodni olimpijski komite (MOK) izrazila svoje pomisleke.
"Športniki niso bili vsi rojeni" : to je citat Sir Rogerja Bannistra, prvega človeka, ki je prepotoval miljo v manj kot 4 minutah. Ljudje različnega etničnega porekla so lahko pred ostalimi, pomislite samo na zahodnoafriške tekmovalce, ki prevladujejo na dirkah na kratke razdalje, ali športnike iz vzhodne Afrike, ki zmagajo na maratonu; po drugi strani pa belci prevladujejo na tekmovanjih v plavanju.
V tej dobi genetike in genomike bo mogoče identificirati gene, ki določajo genetsko predispozicijo osebe za določen šport [Rankinen T al., 2004]. Študija genov v mladosti je lahko najboljši način za razvoj velikega športnika pri otroku in za ustvarjanje posebnega osebnega programa usposabljanja. Ta študija, ki se uporablja za športnike, se lahko uporabi tudi za identifikacijo posebnih metod usposabljanja s ciljem povečanja genetske predispozicije za to vrsto usposabljanja [Rankinen T al., 2004].
Ali bo študija genov privedla do boljših športnikov? Marion Jones in Tim Montgomery sta bila oba prvaka s hitrostjo 100 metrov, poleti 2003 sta imela otroka. Tudi Steffi Graf in Andre Agassi (oba na svetovnem prvenstvu v tenisu) imata otroke. Ti otroci bodo najverjetneje bolj naklonjeni drugim, vendar obstajajo tudi drugi dejavniki, kot so okoljski in psihološki dejavniki, ki bodo odločali, ali bodo postali prvaki.
Gensko zdravljenje lahko definiramo kot prenos genskega materiala v človeške celice za zdravljenje ali preprečevanje bolezni ali disfunkcije. Ta material predstavljajo DNA, RNA ali gensko spremenjene celice. Načelo genske terapije temelji na vnosu terapevtskega gena v celico, ki kompenzira odsotnost gena ali nadomešča nenormalno gen. Na splošno se uporablja DNA, ki kodira terapevtski protein in se aktivira, ko doseže jedro.
"Večina športnikov jemlje droge" [De Francesco L, 2004]. Raziskava, ki jo je opravil Center za raziskave drog, je pokazala, da je manj kot 1% nizozemskega prebivalstva vsaj enkrat zaužilo izdelke za doping, za skupno približno 100.000 ljudi. 40% teh ljudi že več let uporablja doping in večina jih izvaja usposabljanje za moč ali telesne zgradbe. Zdi se, da je uporaba doping snovi v elitnem športu večja od 1% za splošno populacijo, vendar natančna številka ni znana. Delež elitnih športnikov, ki testirajo pozitivno na doping kontrole, se je v zadnjih letih gibal med 1, 3% in 2, 0% [DoCoNed, 2002].
Opredelitev genskega dopinga, ki jo je oblikoval WADA, pušča prostor za vprašanja: kaj točno pomeni neterapevtsko? Ali se lahko bolniki z mišično disfunkcijo, ki se zdravijo s pomočjo genske terapije, udeležijo tekmovanj? Enako velja za bolnike z rakom, ki so bili zdravljeni s kemoterapijo in ki zdaj prejemajo gen EPO, ki kodira eritropoetin, da pospeši okrevanje delovanja kostnega mozga.
Trenutno se izvajajo raziskave genske terapije, da bi pospešili proces zdravljenja rane ali ublažili bolečine v mišicah po vadbi; takšne prakse se ne smejo vsi obravnavati kot "terapevtske" in lahko se postavi pod vprašaj njihove lastnosti za izboljšanje učinkovitosti.
Z kliničnega vidika bi bilo primerneje bolje opredeliti opredelitev genskega dopinga, zlasti v luči nepravilne uporabe tehnologij prenosa genov.
WADA (oddelek M3 Svetovnega kodeksa proti dopingu (različica 1. januar 2007) je utemeljil prepoved genskega dopinga prek naslednjih točk: a) dokazani znanstveni dokazi, farmakološki učinek ali izkušnje, da imajo snovi ali metode, vključene na seznam, sposobnost za povečanje športne uspešnosti; b) uporaba snovi ali metode povzroči resnično ali domnevno tveganje za zdravje športnika. c) uporaba dopinga krši športni duh. Ta duh je opisan v uvodu kodeksa s sklicevanjem na vrsto vrednot, kot so etika, poštena igra, poštenost, zdravje, zabava, veselje in spoštovanje pravil.
Za razliko od terapij s somatskimi celicami so spremembe na zarodnih linijah trajne in se prenašajo tudi na potomce. V tem primeru poleg možnega tveganja za zdravje športnikov obstajajo tudi tveganja za tretje osebe, kot so na primer nasledstvo, starši ali partnerji.
Na področju farmakogenetike, katere razvoj je odvisen od skupnih prizadevanj znanosti in farmacevtske industrije, je glavni cilj razviti "po meri izdelano" zdravilo za vsakega od nas. Kot je znano, imajo številna zdravila povsem drugačen učinek, odvisno od tega, kdo jih jemlje, to je posledica dejstva, da je njihov razvoj generičen in ne upošteva posameznih genetskih značilnosti. Če bi se v svetu športa širila farmakogenetika, bi lahko sama zamisel o tekmovanju med navidezno enakimi športniki, ki se pripravljajo na bolj ali manj primerljive načine, zastarela.
Klinični eksperimentalni podatki genske terapije so pokazali zelo spodbudne rezultate pri bolnikih s hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] in hemofilijo B [Kay MA, et al. 2000]. Poleg tega je angiogenska terapija preko vektorjev, ki izražajo rastni faktor vaskularnega endotelija za zdravljenje koronarnih bolezni, dala dobre rezultate pri angini [Losordo DW et al., 2002].
Če so bili uporabljeni prenosi genov, ki kodirajo rastne faktorje tkiva [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], je zdravljenje različnih poškodb, povezanih s športom, kot je ruptura vezi ali trganje mišic. lahko teoretično povzroči boljšo regeneracijo. Ti pristopi se zdaj ocenjujejo na živalskih modelih, v prihodnjih letih pa bodo klinične študije na ljudeh prav tako aktivirane.
Leta 1964 je severno finska smučarka Eero Mäntyranta naredila napore nasprotnikov, ko je osvojila dve olimpijski zlati medalji na igrah v Innsbrucku v Avstriji. Po nekaj letih je bilo dokazano, da je bil Mantyranta nosilec redke mutacije v genu receptorja za eritropoetin, ki ogroža normalno povratno kontrolo števila rdečih krvnih celic in določa policitemijo s posledično 25-50% povečanjem. sposobnost prenosa kisika. Povečanje količine kisika v tkiva pomeni povečano odpornost na utrujenost. Mäntyranta je imel tisto, kar vsak športnik hoče: EPO. Športniki prihodnosti lahko v telo vnesejo gen, ki lahko posnema učinek genetske mutacije, ki se naravno pojavlja v Mäntyranti in prispeva k uspešnosti.
Insulinu podoben rastni faktor (IGF-1) proizvaja tako jetra kot mišica, njegova koncentracija pa je odvisna od koncentracije humanega rastnega hormona (hGH).
Usposabljanje, predlaga Sweeney, spodbuja mišične prekurzorske celice, imenovane "satelite", da so bolj dovzetne za IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Uporaba tega zdravljenja pri športnikih bi pomenila krepitev brahialnih mišic teniškega igralca, teleta tekača ali bicepsa boksarja. Ta terapija je relativno varnejša kot EPO, ker je učinek lokaliziran samo na ciljno mišico. Ta pristop se bo verjetno uporabljal za ljudi že v naslednjih nekaj letih.
Izoformo insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1), mehanskega rastnega faktorja (FGM), aktiviramo z mehanskimi dražljaji, kot npr. vadbo mišic. Ta beljakovina poleg spodbujanja rasti mišic ima pomembno vlogo pri popravljanju poškodovanega mišičnega tkiva (kot na primer po intenzivnem treningu ali tekmovanju).
MGF nastaja v mišičnem tkivu in ne kroži v krvi.
VEGF predstavlja rastni faktor za vaskularni endotelij in ga lahko uporabimo za pospeševanje rasti novih krvnih žil. Zdravljenje z VEGF je bilo razvito za izdelavo koronarnega obvoda pri bolnikih z ishemično boleznijo srca ali za pomoč starejšim osebam s periferno arteropatijo. Geni, ki kodirajo za VEGF, lahko spodbujajo rast novih krvnih žil, kar omogoča večjo oskrbo s kisikom v tkivih.
Doslej so bili izvedeni poskusi genske terapije za bolezni, kot je srčna ishemija [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005] ali periferna arterijska insuficienca
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Če bi bile te terapije uporabljene tudi pri športnikih, bi to povzročilo povečanje vsebnosti kisika in hranilnih snovi v tkivih, predvsem pa možnost odlaganja izčrpanja mišic, tako srčnih kot skeletnih.
Ker se VEGF že uporablja v številnih kliničnih študijah, bi bilo gensko doping že možno!
Normalna diferenciacija mišično-skeletne mase je temeljnega pomena za pravilno delovanje organizma; ta funkcija je mogoča zaradi delovanja miostatina, proteina, ki je odgovoren za rast in diferenciacijo skeletnih mišic.
Deluje kot negativni regulator, ki zavira širjenje satelitskih celic v mišičnih vlaknih.
Eksperimentalno se miostatin uporablja in vivo za zaviranje razvoja mišic pri različnih modelih sesalcev.
Myostatin je aktiven z avtokrinim in parakrinim mehanizmom, tako v mišično-skeletnem kot srčnem področju. Njegova fiziološka vloga še vedno ni povsem jasna, čeprav uporaba inhibitorjev miostatina, npr. Follistatina, povzroča dramatično in razširjeno povečanje mišične mase [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Takšni inhibitorji lahko izboljšajo regenerativno stanje pri bolnikih, ki trpijo zaradi hudih bolezni, kot je Duchennova mišična distrofija [Bogdanovich S et al., 2002)].
Ti supertopi so se lahko povzpeli po stopnicah s težkimi uteži na repu. V istem letu so tri druge raziskovalne skupine pokazale, da je fenotip običajno imenovanega "dvojno mišičnega" goveda posledica mutacije gena za kodiranje miostatina [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Nedavno je bila odkrita homozigotna mutacija mstn - / - v nemškem otroku, ki je razvil izredno mišično maso. Mutacija je bila indicirana kot učinek inhibicije ekspresije miostatina pri ljudeh. Otrok se je ob rojstvu dobro razvil, toda ko je staral, se je povečal tudi razvoj mišične mase, do 4. leta pa je lahko že dvignil težo 3 kilogramov; Je sin nekdanjega profesionalnega športnika in njegovi stari starši so bili znani kot moški številnih usod.
Genetska analiza matere in otroka je pokazala mutacijo gena miostatina, ki je posledica propadle proizvodnje beljakovin [Shuelke M et al., 2004].
Tako pri poskusih, ki so jih izvajali na miši s skupino Se-Jin Lee, kot pri otroku, se je mišica povečala tako v preseku (hipertrofija) kot v številu miofibril (hiperplazija) [McPherron et al., 1997].
Bolečina je neprijetna čutna in čustvena izkušnja, povezana z dejansko ali potencialno poškodbo tkiva in opisana v smislu takšne škode. Zaradi svoje neprijetnosti se čustva bolečine ne more prezreti in inducira subjekta, ki se skuša izogniti (škodljivim) dražljajem, ki so zanj odgovorni; ta vidik konfigurira zaščitno funkcijo bolečine.
V športu lahko uporaba močnih zdravil za lajšanje bolečin povzroči, da športniki trenirajo in tekmujejo preko običajnega praga bolečine.
To lahko povzroči precejšnje tveganje za zdravje športnika, saj se lahko lezija znatno poslabša in postane trajna poškodba. Uporaba teh zdravil lahko športnika vodi tudi do psihofizične odvisnosti od njih.
Alternativa pravnim lajšalcem bolečine bi lahko bila uporaba analgetičnih peptidov, kot so endorfini ali enkefalini. Predklinične raziskave na živalih so pokazale, da geni, ki kodirajo te peptide, vplivajo na zaznavo vnetne bolečine [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Vendar pa je genska terapija za lajšanje bolečin še vedno daleč od njene klinične uporabe.
Drugi del: tveganja genskega dopinga "
Uredil : Lorenzo Boscariol
