artemisinin

Začetki

Zgodovina artemizina in njegovih potencialnih terapevtskih učinkov se začne 23. maja 1967, ko je na Kitajskem Nacionalna izvršna skupina za iskanje antimalaričnih zdravil, ki je vpisala več kot 600 inštitutov, začela obsežen pregled za identifikacijo novih učinkovin z anti-parazitsko aktivnostjo.

Slika: Kemijska struktura Artemisina

Le nekaj let kasneje, okrog leta 1972, je bila ugotovljena rastlina, ki se tradicionalno uporablja v kitajski medicini - Artemisia annua - artemizin. Ugotovljeno je bilo, da ta aktivna sestavina s svojo kompleksno kemijsko strukturo lahko deluje antimalarično tudi na parazite, odporne na zdravila.

Leta 1976 so različne študije omogočile pojasnitev glavnega mehanizma delovanja Artemisina . Še posebej bi lahko ta oksigenirani seskviterpen zaradi svoje posebne endoperoksidne strukture vplival na železov ion, pri čemer bi tvoril proste radikale in povzročil smrt celice zaradi oksidacijskega šoka.

Visoka koncentracija železa v malarijskih plazmodijah bi tako upravičila posebno občutljivost teh parazitov na delovanje artemizina.

OPOZORILO: Artemizin je znan tudi kot qinghaosu .

Terapevtske perspektive

Celo tumorske celice predstavljajo velike znotrajcelične koncentracije železovega iona, kombinirane z velikim številom transmembranskih receptorjev za transferin (potrebno za zajemanje zunajceličnega železa in njegovo transportiranje v celico).

Železov ion je dejansko potreben, da podpira poslabšano hitrost mitotične delitve, ki razlikuje neoplastične celice. Ni presenetljivo, da koncentracije transmembranskih receptorjev za transferin odlično ustrezajo agresivnosti tumorja.

Zaradi pomembnih koncentracij železa so maligne celice teoretično bolj občutljive na prooksidantni učinek artemizina, zaradi česar je dejansko precej selektiven.

Na podlagi teh dokazov in teh predpostavk smo že nekaj let začeli eksperimentirati z uporabo Artemisina in njegovih bolj selektivnih derivatov, kot sta Artesunato in Diidroartemisina (DHA), na področju onkologije.

Zato so glavne terapevtske obljube teh aktivnih sestavin še vedno tiste, ki se nanašajo na onkološke in imunološke patologije.

Protitumorski mehanizmi delovanja

Ogromen impulz, ki so ga raziskave imele na protitumorske učinke artemizina, ki ga je poudarilo naraščajoče število študij, objavljenih v zvezi s tem, nam je omogočilo, da hipotezo, in v nekaterih primerih potrditi z molekularnimi modeli, različne potencialne mehanizme delovanja tega aktivno snov

Zdi se, da trenutno protitumorske lastnosti artemizina in njegovih derivatov podpirajo:

antiproliferativna aktivnost : sposobna uravnavati neuravnoteženo aktivnost replikativnega cikla, ki označuje rakaste celice. Zlasti se zdi, da ti aktivni principi nadzorujejo izražanje ciklin in sorodnih kinaz, vključenih v napredovanje proliferativnega procesa.
Vse to bi zato povzročilo zaustavitev širjenja celic.
Proapoptotična aktivnost: kot je opaženo v več celičnih linijah karcinoma. Natančneje, artemizin, zlasti če ga uporabljamo v visokih odmerkih, lahko sproži aktivacijo pro-apoptotičnih faktorjev, ki določajo aktivacijo bioloških mehanizmov, vključenih v fragmentacijo DNA in posledično celično smrt.
Antimetastatska aktivnost : pomembna predvsem za mikro-metastaze, nastale v prvih fazah razvoja tumorja. Ta vrsta delovanja se zdi povezana z zmožnostjo artemizina, da inhibira ekspresijo metaloprotein in drugih proteinov, ki pripadajo družini integrinov, ki sodelujejo pri adheziji tumorske celice na zunajcelični matriks.
Antiangiogenična aktivnost: iz začetnih eksperimentalnih dokazov se pojavlja sposobnost artemizina, da zavira ekspresijo dejavnikov, kot je VEGF in FGF, klasično vključen v pojav angiogeneze. Natančneje, ti dejavniki bi olajšali nastanek intra in peritumoralnih vaskularnih struktur, ki so potrebne za hranjenje tumorske mase in za lažjo difuzijo neoplastičnih klonov s krvjo.
Dejavnost kemoterapevtske podpore: zanimiva dokazila so pokazala, kako lahko dodatek artemizina in njegovih derivatov klasični kemoterapiji poveča učinek citotoksičnega tumorja zdravljenja, zlasti v primeru neustrezno odzivnih bolezni ali na žalost povzročenih z drogami odporen. Vendar pa mehanizmi delovanja te dejavnosti še niso pojasnjeni.

Študije

Kljub temu, da je večina študij v zvezi s tem še vedno eksperimentalnih, zato se večinoma izvajajo na celičnih linijah ali živalskih modelih, do danes so podatki še posebej obetavni, zahvaljujoč tudi dokaj ponovljivemu mehanizmu delovanja.

In vitro testi : več dokumentov je pokazalo citotoksično aktivnost artemizina in njegovih derivatov na celičnih linijah mastocitoma in glodalnega adenokarcinoma glodalcev.

Natančneje, 72-urna inkubacija teh celičnih linij z artemizininom je povzročila inhibicijo 70-90% njihove proliferacije, preko indukcije apoptotičnega procesa in zaustavitve celičnega ciklusa, kar dokazujejo dela. molekularne medicine.

Velik učinek je bil dosežen tudi s povezovanjem artemizina s klasičnimi citotoksičnimi in kemoterapevtskimi zdravili, klasično uporabljenimi na terapevtskem področju.

Po teh študijah je program za razvoj terapevtskega razvoja Nacionalnega inštituta za raka opazil zaviralno učinkovitost artemizina in njegovih polsintetičnih derivatov celo proti celičnim linijam karcinoma debelega črevesa, dojk, jajčnikov in centralnega živčnega sistema., trebušne slinavke, pljuč in proti melanomu in levkemiji.

In vivo testi - eksperimentalni modeli: uspeh in vitro študij je povzročil, da so raziskovalci, ki so sodelovali v boju proti raku, testirali učinkovitost Artemisina in njegovih derivatov tudi v eksperimentalnih modelih raka živali.

V teh študijah, ki so bile večinoma izvedene na solidnih tumorjih, je bilo ugotovljeno, da bi lahko vnos artemizina bistveno upočasnil eksponentno rast tumorja, kar je povzročilo ne le splošno izboljšanje klinične slike, ampak tudi znatno zmanjšanje smrtnosti. .

Klinična preskušanja: artemizin in njegovi derivati so bili uporabljeni tudi v kliničnih preskušanjih pri ljudeh in v posameznih kliničnih primerih. Zanimivi uspehi so bili opaženi za skvamoznocelični karcinom grla, za makroedeno hipofize in za nekatere oblike pljučnega raka.

V vseh teh študijah so bile omenjene aktivne sestavine dodane klasični kemoterapiji.

Številne študije še potekajo, da bi razumeli pravi klinični potencial teh derivatov.

Toksičnost za artemizin

Čeprav dolgoročne študije še ne obstajajo, zato lahko preverijo potencialne toksične učinke, povezane z terapevtsko uporabo artemizina, v prvih eksperimentalnih študijah pa so zlasti visoki odmerki pokazali predvsem nevrotoksične učinke.

Glede na študije, objavljene v literaturi, ki se nanašajo na uporabo artemizina kot antimalarija, se zdi, da se ta učinkovina dobro prenaša pri standardnih odmerkih.

Prihodnje aplikacije

Artemisin se že leta priporoča za občutljivo antimalarično delovanje.

Vendar se je ta aktivna sestavina v zadnjem času izkazala za zelo učinkovito predvsem zaradi močnega citostatičnega in citotoksičnega potenciala.

Eksperimentalne študije so pokazale visoko protitumorsko učinkovitost artemizina in njegovih derivatov, saj so lahko ponudili dodatno terapevtsko alternativo zdravnikom, zlasti proti tumorjem, ki so še posebej agresivni ali neustrezno odzivni na terapijo.

Celotna znanstvena krajina, ki temelji na teh obetajočih študijah, upa, da bodo različna klinična preskušanja, ki so trenutno v veljavi, lahko potrdila izvedene terapevtske hipoteze in tako razširila možne terapevtske izbire v korist zdravnika za boj proti raku.