Čeprav se danes zdi očitno, da je očitno, je človek tisočletja prezrl dejstvo, da so mikroskopski organizmi povzročali določene bolezni.
Do leta 1600 je veljala za tako imenovano teorijo spontane generacije, po kateri se lahko nekateri organizmi spontano generirajo iz nežive snovi. Klasičen primer je ličinka, za katero se domneva, da se lahko proizvede iz nič v kosu razpadajočega mesa.
Prvi, ki je to teorijo razveljavil, je bil Francesco Redi, osebni zdravnik toskanskega velikega vojvode. Redi sta dva kosa svežega mesa v dveh ločenih posodah, prva odprta in drugo zaščito pred muhami z mrežnico. Po nekaj dneh je opazil, da le luknje plujejo z odprto posodo. Redi je torej pokazal, da ličinke ne proizvajajo iz nič, ampak izhajajo iz jajc, ki jih položijo muhe.
Obstoj mikroorganizmov je začel govoriti šele v osemnajstem stoletju, zahvaljujoč študijam modenskega Lazzaro Spallanzanija, ki je v medicinski literaturi prvič uvedel izraz "klic". Vendar pa je odkritje bakterij pripisano Antonyju Leeuwenhoeku (1632-1723), trgovcu tekstila, ki je strastno do mikroskopov.
Leeuwenhoek je opazil, da so »živa bitja« po umivanju zob prisotna v usedlinah kamna. To odkritje je omogočila optimizacija optičnega mikroskopa, ki ga je zgradil Leeuwenhoek, ki se je kasneje še izboljšal.
Pojav modernega mikroskopa pa je odprl nova vprašanja o teoriji spontane generacije. Pravzaprav se je iz prvih opažanj zdelo, da je preprosta izpostavljenost organski snovi v zraku v kratkem času pripeljala do razvoja klic na njegovi površini.
Francoski biolog Louis Pasteur je posredoval, da bi zanikal hipotezo spontane generacije mikrobov. Pasteur je kuhal nekaj bujona v stekleni bučki z dolgim vratom, opremljeno s posebnim kljunastim kljunom, da se prepreči vstop prahu (in bakterij v njem). Pasteur je ugotovil, da zaradi teh naprav v bujonu niso nastale nobene bakterije in da zato kalčki ne nastajajo spontano.
