Duchennova mišična distrofija

splošnost

Duchenne mišična distrofija ( DMD ) je genetska motnja, ki je včasih podedovana in prizadene mišice. Bolniki izgubijo tonus mišic zaradi odsotnosti temeljnega proteina: distrofina .

Na žalost ni možno zdravilo za Duchennovo mišično distrofijo. Trenutno zdravljenje lahko le ublaži simptome in upočasni napredovanje. Vendar pa je preskus aktiven, da bi našli posebno terapijo.

Kromosomi

Za razumevanje Duchenne mišične distrofije je potrebna premisa, ki opisuje komplet človeškega kromosoma.

Vsaka celica zdravega človeka vsebuje 23 parov kromosomov. Par teh kromosomov je spolnih, kar pomeni, da določa spol posameznika; preostalih 22 parov je sestavljenih iz avtosomnih kromosomov . Zato ima človeški genom 46 kromosomov.

KROMOSOMSKE SPREMEMBE

Vsak par kromosomov vsebuje določene gene .

Ko se mutacija pojavi v kromosomu, je lahko gen pomanjkljiv. Ta poškodovani gen posledično izraža okvarjen protein.

Nasprotno, ko se število kromosomov spreminja, govorimo o aneuploidiji . V tem primeru so lahko namesto dveh kromosomi tri (trizomija) ali samo ena (monosomija).

SEKSUALNE KROMOSOME

Spolni kromosomi so bistveni pri določanju spola osebe, moškega ali ženskega spola. Ženska ima v celicah svojega telesa dve kopiji tako imenovanega kromosoma X ; nasprotno, človek predstavlja X kromosom in Y kromosom . Kar se tiče avtosomnih kromosomov, so tudi spolni dedni od staršev: kopijo daje oče, druga pa mati. Obstaja več genetskih bolezni zaradi spolnih kromosomov. Predstavljajo bodisi spremembe v kromosomski strukturi ali spremembe v številu kromosomov.

Kaj je to?

Duchenne mišična distrofija ( DMD ) je dedna genetska motnja, ki slabi mišice telesa, ki so odgovorne za gibanje. V medicini se ta šibkost mišic imenuje hipostenija .

Čeprav je bolnik rojen z DMD, se pojavlja v zgodnjem otroštvu, starosti od 2 do 5 let. Na začetku so simptomi blagi in sprejemljivi; Z leti pa postajajo vse bolj resni in izčrpavajoči: vpleteni so tudi gladki mišici dihalnega in krvnega sistema.

KAJ VPLIVAJO MISLICE?

Cilji Duchenne mišične distrofije so prostovoljne mišice spodnjih in zgornjih okončin, katerih del (proksimalno vstavljanje) se nahaja blizu debla. Natančneje, to so mišice, ki se razvijajo okrog bokov (kvadricepsi, ileopsoas, zadnjice itd.) In na ramenih (deltoidni, prsni, subkupalni itd.).

Prvi mišični primanjkljaji se pojavijo v spodnjih okončinah. Šele kasneje se pojavijo tudi na višjih.

epidemiologija

Incidenca Duchenne mišične distrofije je približno ena na vsakih 3500 novorojenčkov. V Italiji je prizadetih okoli 20.000 ljudi.

Obstaja več oblik distrofije, vendar je DMD najpogostejša.

V glavnem vpliva na moški spol. Vendar pa se bolezen pojavi tudi pri nekaterih ženskah. Razlog za to bo pojasnjen v poglavju o vzrokih.

vzroki

Vzrok duchenne mišične distrofije je genska mutacija, ki prizadene spolni kromosom X. V tem kromosomu je gen za distrofin, bistveni mišični protein. Genetska mutacija določa popolno odsotnost distrofina v mišičnem tkivu.

DISTROFIN

Distrofin je beljakovina v celicah, ki sestavljajo mišična vlakna . Opravlja različne funkcije, zlasti:

• Združuje membrano mišičnih vlaken, sarkolemo, celično membrano in zunajcelično matrico.
• Regulira gibanje kalcijevega iona v celici (opomba: kalcij je odgovoren za krčenje mišic).

V odsotnosti distrofina ti procesi ne uspejo in mišične celice doživijo smrtonosni oksidativni stres .

PATOGENEZA IN PATOLOŠKA ANATOMIJA

Slika: distrofin v mišici . Iz spletne strani: actionduchenne.org

Kaj točno se dogaja v mišični celici ( miocitu ) brez distrofina?

Nadzor kalcija se izgubi in zaradi posledic tega so mitohondriji . Po drugi strani pa celične membrane postanejo krhke in se lažje lomijo. Ti dogodki vodijo do smrti ( nekroze ) mišične celice.

Poleg tega mehanizem za popravilo in zamenjavo celic ni dovolj hiter, zato opazimo postopno poslabšanje stanja.

Vse to vodi do izgube mišičnih vlaken, ki jih opazimo pri pacientovi hiposteniji, in zamenjave miocitov s veznim tkivom ( fibrozo ) in maščobnimi celicami . Bolnik v tem stanju kaže nekaj oteklih mišic: odgovorno sta vezivno in maščobno tkivo. To se imenuje psevdohipertrofija .

GENETIKA

Zakaj Duchennova mišična distrofija vpliva predvsem na moški spol?

Ženska ima dva kromosoma X. Če je mutiran samo eden od dveh kromosomov in ne proizvaja distrofina, poseže drugi X kromosom, tisti, ki je še zdrav, kar kompenzira pomanjkljivosti prvega.

Namesto tega ima človek samo en X kromosom v svojih celicah. Če je ta kromosom mutiran, ni alternativnega vira distrofina, iz katerega bi lahko črpali. Zato je ta temeljna beljakovina popolnoma odsotna in pojavijo se mišične motnje.

Pravzaprav tudi nekatere ženske s samo enim mutiranim X kromosomom doživljajo motnje, podobne tistim pri ljudeh. Natančen razlog se trenutno preučuje.

DEDIŠČENJE IN PRENOS

Duchennova mišična distrofija spada v kategorijo genetskih bolezni, katerih dedovanje je povezano z X kromosomom.

Ženska z mutiranim kromosomom X se imenuje zdrav nosilec bolezni. To pomeni, da ima lahko normalno življenje in ima otroke, ko se pridruži zdravemu človeku. Vendar pa lahko otroci podedujejo mutirani kromosom X in:

• Če so moški, imajo 50% možnosti, da bodo rojeni bodisi bolni ali zdravi.
• Če so ženske, imajo 50% možnosti, da se bodo rodile ali zdrave ali zdrave nosilke.

Slika: povezanost zdravega nosilca duchenne mišične distrofije in zdravega moškega. Otroci imajo 50% možnosti, da bodo podedovali mutirani X kromosom. Ženska je lahko zdrava ali zdrava nosilka; moški je lahko zdrav ali bolan. Iz spletne strani: fsrmm.ch

Opomba: šteje se le zveza med ženskim nosilcem in zdravim moškim, saj bolan z DMD ni sposoben normalno življenje.

Ali je mati vedno zdrava?

Zaradi sodobnih genetskih testov smo videli, da približno polovica staršev bolnikov z DMD nima kromosomskih nepravilnosti.

Kdaj se X spremeni pri otrocih?

Hipoteza je, da se spontana mutacija pojavi v materini jajčni celici ali med embrionalnim razvojem ploda.

simptomi

Če želite izvedeti več: Simptomi Duchenne distrofije

Duchenenova mišična distrofija povzroča oslabitev ( hipostenijo ) in atrofijo prostovoljnih mišic, ki odstopajo od trupa in omogočajo gibanje spodnjih in zgornjih okončin.

Pojav prvih simptomov se pojavi med 2. in 4. letom življenja. Po tem se zdravstveno stanje postopoma poslabšuje.

Na začetku ima bolnik težave s hojo in tekom. Kasneje se tudi trudi premakniti roke in vrat. V starosti od 10 do 20 let hipostenija napreduje in prizadene skoraj vse mišice, vključno z nenamerno gladkimi.

Nazadnje, tudi če so manj pogoste, se lahko pojavijo kognitivni / vedenjski primanjkljaji.

MOTORNE TEŽAVE

Značilne motorične manifestacije so:

• Zamuda prvih korakov (opomba: lahko se pojavi tudi pri zdravih otrocih)
• Težave pri hoji, teku, skakanju in plezanju, pri hiposteniji mišic spodnjih okončin
• Peš se ziba, podobno kot pri gosi. Imenuje se "anserina" ali "nagibni" hod
• Hipostenija mišic zgornjih okončin in vratu
• Težave pri vstajanju s tal. Bolnik se "vzpenja" na sebi, podpira zgornje okončine in kolena ( znak Gowerja )
• Povečana teleta zaradi psevdohipertrofije
• Skolioza in ledvena hiperlordoza, za hipostenijo mišic upogibnika kolka
• Kontrakture zaradi dolgotrajne nepremičnosti

Zaradi teh simptomov je pacient omejen na invalidski voziček. Uporaba invalidskega vozička se lahko začne že v puberteti.

KOGNITIVNE motnje

Bolniki z DMD v nekaterih primerih trpijo za kognitivnimi in vedenjskimi pomanjkljivostmi. Najpogostejša je disleksija in hiperaktivnostna motnja s pomanjkanjem pozornosti ( ADHD ).

ZAPLETI

Od 8. do 10. leta starosti se simptomatska slika bolnikov z DMD zaplete.

Hipostenija prizadene vse mišice telesa, vključno z nenamerno gladkimi. Mišice dihal so oslabljene, tiste miokarda (srčne mišice), žvečilci itd. Učinki teh zapletov so dramatični: pacient težko diha in se ne more hraniti.

Počasi se zato postopno zmanjšujejo motorične sposobnosti in prisilna nepokretnost, ki izhaja iz nje, določa osteoporozo in različne articularne motnje. V starosti 20 let so bolniki že močno oslabljeni in "fizično" občutljivi.

Naslednja tabela povzema glavne zaplete, ki jih povzroča Duchenenova mišična distrofija:

diagnoza

Prva diagnoza duchenne mišične distrofije lahko temelji na opazovanju zgoraj omenjenih značilnih znakov: v resnici je pacientov hod "anserine" in kako se ta dviga od tal (znak Gowerja) znaki hipostenije na ravni spodnjih okončin.

Obstaja tudi več laboratorijskih testov, katerih izid je zelo zanesljiv.

Sestavljeni so iz:

• Krvni testi
• Mišična biopsija
• elektromiografija
• Genetski testi

PRESKUSI KRVI

V krvi vsebuje encim, kreatin kinazo (CK). Zdi se, da imajo bolniki z DMD zelo visoke odmerke kreatin-kinaze, 10 do 100-krat več kot normalno. Nasprotno pa nespremenjeni nivoji encimov izključujejo Duchennovo mišično distrofijo. Zato je zanesljiv test, čeprav je treba določiti, da vsaka mišična distrofija, ne samo tista pri Duchennu, povzroči povečanje kreatin-kinaze.

MUSCULARNA BIOPSIJA

Mišična biopsija je naslednji korak v testu kreatin-kinaze. Pravzaprav nam analiza vzorca mišičnega tkiva omogoča, da poznamo celice, ki to sestavljajo, stanje mišičnih vlaken in nivoje distrofina. Del kose mišice se izvaja pod lokalno anestezijo.

Katere značilnosti mora imeti biopsija, da potrdi diagnozo DMD?

• Popolna odsotnost distrofina (nizke ravni označujejo druge oblike mišične distrofije).
• Prisotnost fibro-adipoznega tkiva namesto mišičnega tkiva (znak psevdohipertrofije).
• Degenerirana mišična vlakna.

elektromiografija

Elektromiografijo uporabljamo za ocenjevanje akcijskih potencialov, ki sprožijo krčenje mišic. Načelo, na katerem temelji ta instrumentalni pregled, je nekoliko zapleteno. Dovolj je reči, da se uporabljajo površinske elektrode, ki merijo zmogljivost dihalnih mišic.

GENETSKI TESTI

Genetski testi kažejo možne mutacije genskega materiala (DNK), ki sestavlja kromosome. Lahko se izvedejo na bolnikovem vzorcu krvi ali pred rojstvom na vzorcu amnijske tekočine.

V prvem primeru se izvede preprost in hiter umik.

V drugem primeru se prednost predporodne diagnoze prepreči z nevarnostjo za zdravje zarodka, ki je povezana s postopkom.

zdravljenje

Na žalost ni posebne terapije za Duchennovo mišično distrofijo.

Dosedanje zdravljenje obsega le nadzor opisanih simptomov, da bi izboljšali življenje bolnikov z DMD. Trenutno se testirajo nekateri terapevtski pristopi, ki temeljijo na tehnikah molekularne biologije.

Nadzor nad simptomi Duchennesove mišične distrofije pomeni:

• Spodbujanje bolnikove motorične aktivnosti in upočasnitev mišične oslabelosti, tudi z uporabo:
• Fizioterapija in ortopedska oprema
• Steroidna zdravila
• Pravočasno zdravite učinke respiratornih, srčnih, prebavnih in osteoartikularnih zapletov

DEJAVNOST? MOTORIJA IN REHABILITACIJA

Oba sta temeljna, če želimo upočasniti atrofijo in oslabiti mišice.

Spodbujanje bolnika, da se premakne, kolikor je mogoče, služi vzdrževanju mišičnega tonusa in preprečevanju nekaterih zapletov. Pravzaprav se telesna vadba ohranja pred osteoporozo, zaprtjem in skoliozo.

Stalna fizioterapija, posturalna vzgoja in uporaba posebnih opornic ohranjajo vsaj delno gibljivost sklepov, tetiv in mišic.

DROGE

Bolniki z DMD jemljejo peroralne steroide (ali kortikosteroidi ) za ohranjanje mišične mase in moči. Zdravljenje se začne pri starosti 5-8 let. Brez te predpostavke bi se mišice zelo hitro srečale z degeneracijo. Najpogosteje uporabljeni steroidi so prednizolon in deflazakort .

Opomba: eden od neželenih učinkov steroidov je prekomerna telesna teža . Vendar pa bolniki z DMD postopoma izgubljajo mišični tonus, zato so ponavadi zelo "tanki".

OBRAVNAVA ZAVAROVANJ IN PREPREČEVANJE

Dihalni in srčni zapleti so najbolj dramatične posledice duchenne mišične distrofije, saj resno ogrožajo življenje bolnika. Zato so razvili terapevtske in preventivne protiukrepe. Ta zdravila so cepljenja, ki ščitijo pred virusnimi okužbami dihal, zdravili in prenosnimi dihalnimi aparati .

Za osteoartikularne zaplete so bile že omenjene koristi motorične aktivnosti. Temu dodamo tretmaje, ki temeljijo na vitaminskih dopolnilih in operacijah.

Poleg tega lahko prebavne motnje zahtevajo tudi manjše kirurške posege in uporabo nekaterih zdravil, ki pospešujejo prebavo.

Naslednja tabela prikazuje zdravljenje in preventivne ukrepe najpogostejših zapletov.

prognoza

Duchennova mišična distrofija pomembno vpliva na dolžino in kakovost življenja bolnikov. Okoli desetih let potrebujete invalidski voziček; pri 20 letih so respiratorni in srčni zapleti več kot napredovali in pogosto vodijo v smrt. Prognoza torej ni nikoli pozitivna.

Napredek na področju medicine in fizioterapije pa je podaljšal življenjsko dobo bolnikov. Danes je povprečna življenjska doba posameznika z DMD 27-30 let. Vendar pa obstajajo izjeme. Nekateri bolniki dejansko dosežejo 40-50 let. To je odvisno od več dejavnikov, kot so: resnost DMD (različna od bolnika do bolnika), družinska oskrba in pravočasno zdravljenje zapletov.

Raziskava

Razumevanje mehanizmov, ki povzročajo bolezni, je v veliko pomoč pri testiranju novih terapij. Več raziskovalnih skupin po vsem svetu (vključno z Italijo) podrobno preučuje Duchennovo mišično distrofijo, da razvijejo bolj učinkovite terapevtske pristope kot sedanje.

Trenutno obetavni rezultati prihajajo od: (marec 2014):

• Raziskave o izboljšanju zdravljenja s steroidi . Ocenjujejo se najučinkovitejši tip steroidov in odmerek za vzdrževanje mišičnega tonusa in moči.
• Gensko zdravljenje, imenovano " preskok eksona ". To je posebna tehnika molekularne biologije, ki lahko obnovi sintezo proteinov distrofina. Eksperimentiranje je doseglo človeško fazo.
• Celična terapija, ki temelji na uporabi matičnih celic . Eksperimentiranje je v živalski fazi.
• Farmakološka preskušanja . Ocenjuje se več zdravil, najbolj znana je PTC124 . Poskusi so v živalski fazi.

Potrebno je počakati še nekaj let, da bi ugotovili, kako učinkovite so te terapije. Cilj raziskovalcev je nadomestiti sedanje zdravljenje, ki le ublaži simptome, s posebnim zdravilom za Duchennovo mišično distrofijo.