splošnost
Alkilirna sredstva so vrsta zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje raka. Te molekule delujejo z interkaliranjem (tj. Vstavljanjem) alkilnih skupin med dvema verigama, ki tvorita dvojno vijačnico DNA.
V zdravih celicah obstajajo obrambni mehanizmi za odpravo škode, ki se lahko pojavi pri DNK. Po drugi strani pa so v tumorskih celicah ti mehanizmi veliko manj učinkoviti in zato so obolele celice še posebej občutljive na poškodbe, ki jih povzročajo alkilirajoča sredstva. Vendar te spojine kažejo določeno toksičnost tudi na zdrave celice, zlasti na ravni tistih tkiv, za katera je značilen hitri celični promet, kot se na primer dogaja v sluznicah gastrointestinalnega trakta, v kostnem mozgu ali na usnju. las.
DNA sestavljajo dve vrsti, ki sta povezani in tvorita dvojno vijačnico.
DNA sestavljajo številni monomeri, imenovani nukleotidi. Obstajajo 4 vrste nukleotidov: adenin (A), gvanin (G), citozin (C) in timin (T), ki se kombinirajo z izključnimi pari AT (adenin-timin) in CG (citozin-gvanin), ki jih držijo vodikove vezi. .
Zaporedje baz vzdolž molekule DNA nosi genetsko informacijo.
Alkilirna sredstva so odvisna od odmerka, tj. Količina rakavih celic, ki umrejo, je neposredno sorazmerna s količino uporabljenega zdravila.
Lahko jih dajemo samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili in / ali drugimi terapevtskimi strategijami.
Nedavno je bilo odkrito, da je hipertermija v kombinaciji s terapijo z alkilacijskimi sredstvi sposobna povečati njene učinke.
zgodovina
Pred njihovo uporabo kot antineoplastičnih kemoterapevtikov so bili alkilirajoči agensi bolj znani kot " žveplov gorčič ". Žvepleni gorčici so vesicirni plini (tj. Ustvarjajo mehurje na koži), ki so se uporabljali kot kemično orožje med prvo svetovno vojno.
Dva farmakologa - Louis Goodman in Alfred Gilman - sta začela proučevati te spojine leta 1942 na zahtevo Ministrstva za obrambo Združenih držav. Dva farmakologa sta ugotovila, da so žveplo zorilnice snovi, ki so bile preveč hlapne za uporabo v laboratorijskih raziskavah, zato so atom žvepla (S) žveplovih gorčkov zamenjali z atomom dušika (N). Tako so pridobili dušikove gorčice, za katere je značilna manjša volatilnost in večja stabilnost.
Dušikovi gorčici so bila prva alkilirajoča sredstva, ki so jih preučevali za možno uporabo pri zdravljenju tumorjev.
Vrste alkilirnih sredstev
Alkilirna sredstva, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka, lahko razdelimo v tri kategorije, odvisno od tega, kako izvajajo svoje delovanje.
Klasična alkilirajoča sredstva
Klasična alkilirajoča sredstva so opredeljena kot taka, ker imajo v svoji strukturi prave alkilirne skupine, ki so vstavljene v dvojno verigo DNA. Alkilirna skupina je vezana na atom dušika, ki je prisoten v strukturi gvanina (eden od štirih nukleotidov, ki sestavljajo DNA).
Ta kategorija vključuje:
- Dušikovi senčki, med katerimi so mekloretamin, melfalan, klorambucil, estramustin, ciklofosfamid, ifosfamid in uramustin .
- Nitrosoureas, ki vključuje karmustin, lomustin in streptozocin .
- Alkilni sulfonati, med katerimi najdemo busulfan .
- Aziridini, med katerimi najdemo tiotepo ( ali tio-TEPA ) in njegove derivate. Ta zdravila se običajno obravnavajo kot klasična alkilirajoča sredstva, vendar se včasih lahko obravnavajo kot nekonvencionalni alkilirajoči agenti.
Spojine, ki delujejo kot alkilirna sredstva
Te spojine ne vmešajo prave alkilne skupine v dvojni verigi DNA, vendar se z njo vežejo na enak način, kot se vežejo klasični alkilirajoči agensi.
Kompleksi organov platine spadajo v to kategorijo. Med njimi najdemo cisplatin, karboplatin, oksalilplatin in satraplatin .
Nekonvencionalni alkilirajoči agensi
Ta sredstva interkalirajo alkilno skupino znotraj dvojne vijačnice DNA, toda - za razliko od klasičnih alkilirnih sredstev - je skupina vezana na kisikov atom, ki je prisoten v strukturi gvanina. Ta kategorija vključuje prokarbazin in triazine (vključno z dekarbazinom, mitozolomidom in temozolomidom ).
aplikacije
Alkilirna sredstva se pogosto uporabljajo pri zdravljenju številnih tumorjev, vključno z levkemijami, limfomi, karcinomi in sarkomi. Zdi se, da so nekatere vrste alkilirnih sredstev selektivne za specifične tumorje. Tu je nekaj primerov:
- Nitrosoureas se uporablja predvsem za zdravljenje možganskih tumorjev;
- Melfalan se uporablja pri multipli mielomi;
- Alkil sulfonati se uporabljajo za zdravljenje kronične mieloične levkemije;
- Tiotepa se uporablja za zdravljenje raka dojk in jajčnikov ter za papilarni rak mehurja.
