splošnost
"Daj mi vročino in bom ozdravil vsako bolezen": ta izjava, pripisana grškemu zdravniku Hipokratu (400 pr. N. Št.), Kaže, kako je človek že zdavnaj zaznal terapevtski potencial toplote.
Prvi dokumentirani dokazi o možnem kurativnem učinku visokih temperatur pri zdravljenju tumorjev segajo v leto 1866, ko je nemški zdravnik Busch opazil popolno remisijo sarkoma na obrazu pacienta po večkratnih napadih visoke vročine.
Danes je zaradi možnih terapevtskih koristi te tehnike hipertermija priznana kot četrti stolpec onkologije.
Kaj je onkološka hipertermija?
Onkološka hipertermija je klinično zdravljenje za zdravljenje malignih tumorjev, ki se lahko uporablja samostojno ali pogosteje v kombinaciji z radioterapijo in kemoterapijo. Trenutno se ta tehnika dejansko ne uporablja kot alternativa, temveč kot dodatek k drugim zdravilom proti raku; to združevanje omogoča medsebojno izboljšanje terapevtske učinkovitosti. Poleg tega povezava s hipertermijo zmanjšuje odmerke kemoterapije in sevanja, pri čemer se znatno zmanjšajo neželeni učinki, povezani s standardnimi terapijami.
Vrste hipertermije
Terapevtski učinek hipertermije za zdravljenje tumorjev je mogoče izkoristiti z uporabo različnih pristopov in tehnologij.
Tumorske oblike, ki so pokazale dober odziv na hipertermijo:
- Melanom in druge oblike kožnega raka
- Rak dojk
- Sarkom mehkega tkiva
- Rak mehurja
- Karcinomi glave in vratu
- Rak materničnega vratu in jajčnikov
- Rak prostate
- Rektalni rak
- Aksilarni ali prsni karcinomi stene
Temperatura in trajanje izpostavljenosti toploti sta dve temeljni količini, ki ju je treba kalibrirati, da se doseže želeni terapevtski rezultat. Vendar pa je poleg obsega dosežene temperature in časa uporabe toplote zelo pomembno oceniti vir, ki generira ogrevanje, in mesto njegove uporabe. Na primer, mikro valovi, radiofrekvence, nanodelci, ultrazvoki, laserji itd. Se lahko uporabljajo zunaj ali znotraj telesa.
Vse te spremenljivke izbere onkolog na podlagi značilnosti različnih kliničnih primerov.
Rezultati
V onkologiji so možnosti za okrevanje od malignega tumorja odvisne od številnih dejavnikov, kot so vrsta in stopnja tumorja, njena velikost in lokacija, starost in splošno zdravstveno stanje bolnika.
Z vsem tem v mislih je več študij pokazalo, da hipertermija predstavlja odličen adjuvant klasičnim metodam zdravljenja tumorjev, kar kaže na nekaj kontraindikacij za bolnike.
Pri nekaterih vrstah tumorjev, ki povezujejo radioterapijo (in / ali kemoterapijo) s hipertermijo, je bilo doseženo 30-100% povečanje popolne remisije in / ali 2 in 5-letne stopnje preživetja v primerjavi s samo z uporabo radioterapije (in / ali kemoterapije). Za nekatere vrste raka, kot je rak danke, so se rezultati zdravljenja izkazali za še bolj spodbudni (do + 500% stopnje preživetja pri petih letih).
Klasična hipertermija 41-45 ° C
Klasična onkološka hipertermija ima namen ogreti tumorske celice, ne da bi poškodovala okolna zdrava tkiva.
- Če so dosežene temperature med 41-43 ° C ( blaga hipertermija ), je glavni namen povečati občutljivost neoplazme na radioterapijo in / ali kemoterapijo.
- Če so dosežene temperature med 43 in 46 ° C, postane neposredni učinek toplote na ubijanje rakavih celic pomembnejši.
Klasična hipertermijska terapija traja v povprečju od 40 do 60 minut in se ponavlja dva do trikrat na teden . Pogostejše zdravljenje bi povzročilo termorezistentnost (ali termotoleranco, če vam je ljubše ) v rakastih celicah, zaradi česar bi lahko bolje vzdržali visoke temperature.
Odvisno od primera ima lahko vir toplote različne dimenzije in se postavi na različne globine, v različne organe ali anatomske dele človeškega telesa. Med sodobnimi hipertermičnimi tehnikami je na primer možna tudi neposredna vsaditev mikrovalovnih anten v podkožje.
Kako deluje
NEPOSREDNO POŠKODOVANJE TUMORNIH CELIC
Učinkovitost onkološke hipertermije temelji na kaotični angiogenezi tumorskih tkiv. V bistvu tumorsko mikrookolje skoraj vedno predstavlja kaotično in neorganizirano vaskularno oder; zaradi tega velika območja tumorja (zlasti osrednja masa) prejemajo nezadostne količine krvi in kisika. Zaradi teh sprememb v krvnih žilah neoplastična masa ne more razpršiti toplote kot normalna tkiva ; z drugimi besedami, tumorji ponavadi trpijo veliko več toplote kot zdrava tkiva, ker nekatera njihova območja prejemajo malo krvi (ki deluje kot resnična hladilna tekočina); iz istega razloga ta območja že trpijo zaradi pomanjkanja kisika in hranilnih snovi ter številčnosti odpadnih proizvodov (hiper kisanje).
Toplota, ki jo daje hipertermija, povzroča poškodbe plazemske membrane, celičnega skeleta in jedra; če je obseg in trajanje hipertermije zadostna, ta poškodba neposredno vodi v smrt rakavih celic. Neposredna škoda postane pomembna pri temperaturah> 43 ° C: posredna, ki jo bomo kmalu videli, je značilna za tako imenovano "blago hipertermijo" (42-43 ° C).
POSREDNA POŠKODBA: ADIUVANTNA HIPERTERMIJA
Naše telo reagira na dvig lokalne temperature s povečanjem pretoka krvi na prizadeto območje. Na ta način večja količina krvi, ki kroži, "absorbira" toploto, pri čemer ohranja tkiva pred toplotnimi poškodbami. Ta odziv se pojavi tudi na ravni tumorja, zato - v mejah značilne vaskularne disorganizacije - tumorske celice, ki so izpostavljene rahlemu povišanju temperature, prejmejo večje količine krvi in kisika :
- v krvi so lahko prisotna protitumorska zdravila, ki lahko zaradi vazodilatacije, inducirane s hipertermijo, lažje dosežejo manj vaskularizirana neoplastična področja; delovanje teh zdravil bi lahko olajšali tudi celične spremembe (povečana prepustnost plazemske membrane) in encimska (denaturacija beljakovin), inducirana s toploto.
Kadar temperatura v masi tumorja preseže 43 ° C, je namesto tega prišlo do zmanjšanja pretoka krvi tumorja, s posledično "ujetjem" molekul zdravila.
Prednosti povezanosti hipertermije in kemoterapije so bile potrjene z več študijami. Zdravila proti raku, kot so melfalan, bleomicin, adriamicin, mitomicin C, nitrozurej, cisplatin, so najučinkovitejša, kadar jih dajemo med hipertermijo. V zvezi s tem pa je treba poudariti, da niso vse znane kemoterapevtske droge povečale svojo učinkovitost, če se uporabljajo v hipertermičnem okolju.
- Povečana oskrba tumorskega tkiva s kisikom poveča učinke radioterapije, ki temeljijo predvsem na poškodbi DNA, ki jo povzročajo reaktivne kisikove vrste (prosti radikali), ki jih povzroča sevanje. Kot je razvidno pri kemoterapiji, je tudi aktivnost radioterapije olajšana z neoplastično celično okvaro, povezano s poškodbami, ki jih je prej povzročila hipertermija.
Vzajemno dokončanje in okrepitev delovanja med hipertermijo in radioterapijo izhaja iz dejstva, da:
- poškodba, ki jo povzroča hipertermija, je večja v območjih z nizko vaskularizacijo (ki ne more učinkovito razpršiti toplote), kot je hipoksigenirano osrednje jedro neoplastičnega vozlišča;
- škoda, povzročena z radioterapijo, je namesto tega večja na področjih visoke vaskularizacije (bogatejša s kisikom), kot so periferna območja tumorskega vozla;
- Pri obeh načinih zdravljenja se doseže maksimalna učinkovitost, ki poškoduje tumor v različnih fazah celičnega cikla, kar se v tem smislu dopolnjuje.
Zdi se, da je največji terapevtski dobiček dosežen z izvajanjem hipertermičnega zdravljenja v eni ali dveh urah po sejanju z radioterapijo. V zvezi s termokemoterapijo pa se lahko zdravljenje izvajata istočasno.
Onkološka hipertermija lahko prispeva k zmanjšanju tumorske mase glede na operacijo kirurške odstranitve. Obstajajo tudi koristi v smislu analgetskega učinka (zmanjšanje bolečine, ki jo sproži kompresija tkiva zaradi neoplastične mase).
Druge oblike hipertermije
HIPERTERMIJA SKUPNEGA TELESA
Kot že ime pove, ta oblika hipertermije vključuje segrevanje celotnega telesa. Cilj v tem primeru ni neposredno uničiti tumorsko maso, temveč določiti njeno posredno odpuščanje z okrepitvijo imunskega sistema . Slednji ima dejansko sposobnost, da uniči rakaste celice, in ta zmogljivost se izjemno poveča v razmerah visoke telesne temperature.
Namen hipertermije celotnega telesa je povzročiti umetno zvišano telesno temperaturo, ki simulira napad vročine okrog 39-41 ° C. V zvezi s tem se lahko uporabijo toplotne ali vodno prekrite komore.
Uporaba celotnega telesa je večinoma omejena na poskusno okolje za zdravljenje razširjenih metastaz . Tehnika zahteva natančno spremljanje bolnika, da se prepreči poškodbe zaradi hipertermije, kar je lahko tudi zelo resno. To je tudi adjuvantno zdravljenje, ki ga je zato treba uporabiti v povezavi z drugimi zdravili proti raku.
INTERSTITIALNA HIPERTERMIJA
Kot je razvidno iz brahiterapije - pri kateri se v ciljno tkivo vsadijo majhni radioaktivni viri - intersticijska hipertermija vključuje vsaditev naprav, ki lahko povzročijo lokalno hipertermijo. Pri tem se uporabljajo antene, ki segrevajo zahvaljujoč dobavi mikrovalov.
HIPERTERMIJA INFUZIJE IN HIPERTERMIJA V PERFUZIJI
Intraperitonealna infuzijska hipertermija temelji na uporabi peritonealnih izpirkov z zdravilnimi raztopinami pri visokih temperaturah. Uporablja se v primerih težkih peritonealnih neoplazem, kot so peritonealni mezoteliom in rak želodca. Po istem principu druge tehnike hipertermije temeljijo na infuziji terapevtskih raztopin, segrevanih v drugih votlinah, kot je plevralni ali mehur.
Pri perfuzijski hipertermiji je prišlo do ekstracorporealne cirkulacije, s segrevanjem dela krvi in ponovnim uvajanjem istega z dodatkom kemoterapevtskih zdravil, da bi dosegli visoke koncentracije zdravila v perfundiranem tkivu.
ABLATIVNA HIPERTERMIJA
V tem primeru so temperature precej višje (50-100 ° C), vendar se uporabljajo le nekaj minut. Podobne temperature lahko povzročijo takojšnjo in popolno nekrozo zdravljenih tkiv. Toplota nastane z uporabo izmeničnega električnega toka skozi elektrode ali z uporabo laserjev ali elektromagnetnega sevanja, ki se nanese neposredno na maso tumorja (invazivna obdelava). Največja težava je v ohranjanju zdravih tkiv, ki obdajajo tumor.
Čeprav ta tehnika izkorišča terapevtski učinek toplote, je zaradi mehanizma delovanja onkraj tradicionalnega koncepta hipertermije.
NOVA RAZVOJA V HIPERTERMIJI
Znanost o hipertermiji se nenehno razvija, da razvije bolj selektivno zdravljenje, da bi uničila rakaste celice, ne da bi poškodovala zdrave.
Najnovejši razvoj se nanaša na neinvazivno termometrijo z uporabo magnetnih resonančnih skenerjev (za oceno temperature v različnih območjih tumorja), magnetno-tekočinsko hipertermijo in uporabo termosenzitivnih liposomov. Slednje so zdravila, ki so zaprta v lipidnih veziklih, stabilnih pri normalnih telesnih temperaturah, vendar sposobne sprostiti njihovo vsebino pri temperaturah okoli 40-43 ° C; ta zdravila torej predstavljajo idealno kombinacijo z regionalnimi hipertermijskimi zdravljenji.
omejitve
Razumevanje mehanizmov delovanja hipertermije in posledične potencialne koristi pri zdravljenju tumorjev lahko privedejo do pretiranega bralčevega navdušenja za tovrstno zdravljenje.
Čeprav je podprta z ločenimi dokazi o učinkovitosti, uporaba hipertermije na področju onkologije ohranja nekatere kritične točke. Prvič, v klinični praksi lahko pride do kontraindikacij ali omejitev, zaradi katerih je intervencija nepraktična; nekatere tehnike, na primer, vključujejo bolj ali manj invazivne kirurške postopke; drugi so še vedno večinoma omejeni na eksperimentalno okolje. Prav tako je treba odpraviti tehnične omejitve, povezane z oddajanjem toplote, globino prodiranja, homogenost toplotnih polj in potrebo po pravilnem toplotnem odmerku, da se izognemo poškodbam zdravih tkiv. V zvezi s tem so zaželene nadaljnje študije in tehnološki razvoj za razvoj učinkovitih in standardiziranih protokolov, ki jih je treba sprejeti v različnih kliničnih situacijah.
