farmakologija

Toleranca in odpor do drog: kaj so in kako jih je ustanovil I.Randi

splošnost

Toleranca in odpornost na droge sta različna pojava, vendar pa sta deleža zmanjšanja terapevtskega učinka danega zdravila.

Medtem ko se pri bolniku, ki jemlje zdravilo, razvije toleranca, se odpornost na zdravilo običajno nanaša na neobčutljivost, ki se razvije v patogenih mikroorganizmih (kot so na primer bakterije in virusi) in v rakavih celicah, oziroma antiinfektivnih zdravil (antibiotikov). in protivirusna zdravila. Kljub tej razliki, v obeh primerih - za doseganje želenega terapevtskega učinka - bi bili potrebni odmerki zdravil, ki so bili višji od tistih, ki se običajno dajejo in / ali prenašajo. Seveda povečanje odmerka zdravil ni vedno mogoče; nasprotno, v nekaterih primerih je celo kontraindiciran zaradi tveganja, da doseže toksični odmerek.

V članku bodo opisane glavne značilnosti in vzroki za toleranco in pojav odpornosti na zdravila, z nekaj namigi na trike, ki jih je mogoče uporabiti v praksi, da bi preprečili njihovo pojavljanje.

Odpornost na droge

Odpornost na droge: Kaj je to?

Toleranco zdravil lahko definiramo kot zmanjšanje terapevtske učinkovitosti danega zdravila po večkratnem ali kontinuiranem dajanju istega zdravila.

V zvezi s tem je treba navesti, da obstajata dve vrsti tolerance: kronična ali dolgoročna strpnost ter akutna ali kratkotrajna toleranca . V tem članku bomo obravnavali predvsem dolgoročno strpnost; za kratkoročno strpnost pa si oglejte branje namenskega članka: Tahifilaksija.

Značilnosti dolgoročne tolerance zdravil

Dolgoročna toleranca ima naslednje glavne značilnosti:

  • Lahko ga povzročijo številne droge, ne pa vsi. V zvezi s tem med zdravili, ki lahko povzročijo dolgoročno toleranco, omenimo benzodiazepine, barbiturate in opioidne droge (kot na primer morfin).
  • Lahko se razvije le za nekatere ukrepe, ki jih ima droga. Na primer, morfin je snov, ki lahko povzroči dolgoročno toleranco; vendar pa se ta pojav razvije le zaradi analgetskega učinka morfina, vendar ne zaradi drugih učinkov (tudi kolateralnih), ki jih povzroči zdravilo, kot je depresija dihanja in mioza.
  • Pojavi se lahko tudi v izoliranih organih, tkivih ali celicah.
  • Na splošno izgine po prekinitvi zdravljenja.

Vzroki razvoja tolerance za droge

Dolgotrajna toleranca na zdravila je oblika tolerance, ki se po daljši uporabi danega zdravila kaže v daljšem časovnem obdobju. Z drugimi besedami, toleranca se lahko razvije proti določeni učinkovini po kroničnem dajanju zdravil, ki ga vsebujejo.

Vzroki za nastanek te vrste strpnosti niso vedno znani, vendar se med mehanizmi, ki lahko povzročijo ta pojav, spomnimo:

  • Prilagoditveni procesi, ki se pojavijo v telesu po neprekinjeni izpostavljenosti zdravilu.
  • Zmanjšana afiniteta povezave med zdravilom in biološkim ciljem (receptorjem).
  • Zmanjšanje števila receptorjev, na katere naj se zdravilo veže, da se doseže terapevtski učinek.
  • Povečana presnova zdravil (na primer, z indukcijo jetrnih encimov - kot je citokrom P450 -, ki je povezan s presnovo zdravil in snovi).

Razvrstitev različnih oblik tolerance

Glede na mehanizme, ki vodijo k razvoju tolerance, je mogoče razlikovati:

Farmakodinamična toleranca

Pojav farmakodinamične tolerance se šteje kot rezultat vrste adaptivnih procesov, ki se pojavijo po kronični izpostavljenosti zdravilu . Da bi dosegli želeni terapevtski učinek pri bolnikih, pri katerih se razvije farmakodinamska toleranca, bi bilo treba povečati odmerek zdravila, ki ga dajemo periodično. Z drugimi besedami, v prisotnosti te vrste tolerance je minimalna učinkovita koncentracija (MEC) zdravila preveč visoka v primerjavi z normalnimi vrednostmi.

Tipičen primer zdravila, ki lahko povzroči farmakodinamično toleranco, je morfij .

Farmakokinetična toleranca

Nastop farmakokinetične tolerance običajno določa sprememba porazdelitve zdravila ali povečanje njegove presnove (npr. Z indukcijo jetrnih encimov, ki so odgovorni za presnovo uporabljene učinkovine). Tudi v tem primeru bi bilo za doseganje želenega terapevtskega učinka potrebno povečati odmerek danega zdravila. Vendar pa v nasprotju s tem, kar se dogaja v farmakodinamski toleranci, farmakokinetični odmerek ne povzroči nenormalnega povečanja minimalne učinkovite koncentracije (MEC) zdravila.

Primeri zdravil, ki lahko povečajo farmakokinetično toleranco, so benzodiazepini in barbiturati .

Toleranca križarske vojne

Farmakokinetično toleranco lahko prekrižamo in povzročimo z zdravili, ki lahko vplivajo na farmakokinetiko drugih zdravil .

Natančneje, z imenom navzkrižne tolerance želimo opozoriti na pojav tolerance, ki se razvije v zvezi z drugimi zdravili, kot je kronična uporaba, vendar ima podobno kemično strukturo in podoben mehanizem delovanja . Tipičen primer strpnosti med zdravili so benzodiazepini in barbiturati. Dejansko pri kroničnem vnosu teh pristanišč ni nič nenavadnega - poleg zmanjšanja njihovega terapevtskega učinka skozi čas - na razvoj navzkrižne tolerance z benzodiazepini, tudi če bolnik ni nikoli prišel v stik s tem razredom. drog.

Spaevi, ki ...

Obstaja tudi nekakšen povratni fenomen za toleranco, zaradi katerega dano zdravilo, po daljši uporabi v daljšem časovnem obdobju, povzroči večji učinek kot tisti, ki nastane po prvi uporabi. Ta pojav je znan kot ozaveščanje .

Odpornost na zdravila

Odpornost na zdravila ali odpornost na zdravila: Kaj je to?

Ko govorimo o odpornosti na zdravila, želimo navesti zmanjšanje terapevtske učinkovitosti danega zdravila na splošno, s posebnim poudarkom na zdravljenju proti infekcijam in raku .

Pravzaprav lahko patogeni mikroorganizmi - kot so na primer bakterije in virusi - in rakaste celice razvijejo odpornost v resnici proti zdravilom, ki se jih običajno uporablja za boj in ubijanje (antibiotiki, protivirusna zdravila in kemoterapija proti raku).

Odpornost na zdravila - znana tudi kot odpornost na zdravila - je torej nekakšna "opozicija", da so bakterije, virusi, drugi mikroorganizmi in rakaste celice sposobni vaditi proti drogam, ki jih običajno uporabljajo za njihovo odstranjevanje.

Ali ste vedeli, da ...

Pogosto slišimo govoriti o odpornosti na antibiotike in protivirusna zdravila, vendar ne na odpornost proti antimikotikom (ali antimikotiki, če vam je ljubše). Razlog za to je, da se pojavnost odpornosti na protiglivična zdravila običajno šteje za relativno redko, čeprav je še vedno možna.

Poleg tega poroča, da lahko paraziti razvijejo odpornost proti antiparazitskim zdravilom .

Kljub temu se bo ta članek osredotočil predvsem na odpornost na zdravila, ki so jo razvili patogeni mikroorganizmi (kot so virusi in zlasti bakterije), in na odpornost na zdravila, ki so jo razvile rakaste celice.

Odpornost na zdravila lahko razdelimo na: \ t

  • Lastna odpornost na zdravilo, kadar so patogeni mikroorganizmi upoštevani ali tumorske celice neobčutljivi na delovanje takoj danega zdravila.
  • Pridobljena (ali inducirana) odpornost na zdravila, ko postanejo patogeni mikroorganizmi in tumorske celice po določenem obdobju zdravljenja neobčutljivi na zdravilo.

Prosimo, upoštevajte

Včasih se izraz odpornost na zdravilo uporablja tudi v drugih primerih, ko se bolnik ne odzove na farmakološko zdravljenje, ki mu je bilo dano. Primer tega tipa je odpornost na zdravljenje z antidepresivi. Vendar pa bi bilo v takih primerih verjetno bolje govoriti o odpornosti na zdravljenje kot na pojav odpornosti na zdravila. Slednji izraz - kot je bilo že večkrat navedeno - se v glavnem uporablja za označevanje odpornosti na eno ali več zdravil, ki se razvijejo v patogenih mikroorganizmih in rakavih celicah.

Odpornost na več zdravil

Ko govorimo o odpornosti na več zdravil, mislimo na obliko odpornosti, ki se je razvila v smeri različnih zdravil, ki se običajno uporabljajo v terapiji (protivirusna zdravila, antibiotiki, zdravila proti raku, itd.), Ki pripadajo različnim razredom in imajo različne kemijske strukture in mehanizme delovanja. .

Odpornost na več zdravil lahko razvijejo tako patogeni mikroorganizmi različnih tipov kot tudi tumorske celice.

Odpornost na zdravila: vzroki in mehanizmi

Pojav odpornosti na zdravila vidi svoj glavni vzrok v nastopu določenih genetskih mutacij ali pri pridobivanju novega genskega materiala (slednje je precej razširjen pojav, zlasti, vendar ne izključno, v bakterijskih celicah), ki vodi do zmanjšanega ali popolnoma odsotnost občutljivosti na zdravilo, učinkovit čas.

Mutacije, odgovorne za nastanek odpornosti na zdravila, lahko vključujejo različne tipe genov, kot so geni, ki kodirajo za ciljne beljakovine zdravila; ali geni, ki kodirajo proteine, ki lahko motijo ​​/ ovirajo aktivnost samega zdravila.

Z več podrobnostmi lahko različne mutacije, ki so odgovorne za odpornost na zdravila, povzročijo:

  • Spremembe celičnih struktur ciljnega zdravila . Zaradi teh sprememb se zdravilo ne more več vezati ali učinkovito povezati s svojimi cilji. Na ta način je njegovo terapevtsko delovanje nezadostno ali nično.
  • Spremembe celične prepustnosti za zdravilo, zaradi česar slednji ni več sposoben vstopiti v celico, kjer bi moral izvajati svoje delovanje.
  • Odprava / inaktivacija zdravila . Primer te vrste je podan pri proizvodnji encimov, ki so sposobni inaktivirati aktivno sestavino, ki jo vsebuje zdravilo, kot se to dogaja v primeru bakterijskih sevov, ki proizvajajo β-laktamaze (encimi, odgovorni za razgradnjo beta-laktamskih obročev, ki jih vsebuje \ t antibiotična zdravila, kot so penicilini, cefalosporini, karbapenemi in monobaktami).
  • Povečana izločitev ali izliv zdravila iz celice ali mikroorganizma (zdravilo, tudi če je uspelo vstopiti v celico ali mikroorganizem, se hitro prenese zunaj).

Posledice farmakorezistentnosti

V primeru razvoja odpornosti na določeno zdravilo (antiinfektivno, protitumorsko itd.) Lahko izloči le mikroorganizme in "normalne" tumorske celice, ki niso bile podvržene zgoraj omenjenim genetskim mutacijam.

Po drugi strani pa mikroorganizmi in tumorske celice, ki predstavljajo mutacijo, ostajajo žive kljub zdravljenja z zdravili. Če jih imunska obramba telesa ne uniči, se lahko razmnožujejo s prenosom mutacije, odgovorne za odpornost na zdravilo, kar povzroči nastanek populacije tumorskih celic ali mikroorganizmov, odpornih na uporabljeno zdravilo.

Drugi mehanizmi, ki lahko povzročijo odpornost na zdravila

Odpornost na zdravila se lahko pojavi tudi zaradi drugih mehanizmov, ki jih izvajajo patogeni mikroorganizmi in rakaste celice.

Na primer, rakaste celice se lahko "branijo" pred aktivnostjo zdravila tako, da povečajo sintezo svojega biološkega cilja s pomočjo mehanizma, znanega kot " pomnoževanje genov ". Z drugimi besedami, če zdravilo zavira določen encim, rakava celica - s pomnoževanjem gena - poveča produkcijo istega encima. Pri tem zdravilo, ki ga dajemo v "tradicionalnem" odmerku, ne veže in inaktivira vseh ciljnih encimov, katerih število se je povečalo zaradi povečane sinteze, s posledičnim zmanjšanjem terapevtske učinkovitosti .

Drug primer je sposobnost bakterij za uporabo presnovnih poti, ki so drugačne od tistih, ki jih zavira zdravilo. Veliko antibiotičnih zdravil dejansko deluje na ključne beljakovine, ki so vključene v presnovne procese, bistvene za preživetje mikroorganizma. V nekaterih primerih lahko bakterije uporabijo alternativno presnovno pot, drugačno od tiste, na kateri deluje zdravilo, kar povzroča nastanek odpornosti.

preprečevanje

Kako preprečiti toleranco in odpornost na droge?

Najučinkovitejši način za preprečevanje nastopa tolerance in odpornosti na zdravila je preprečevanje . Na srečo se v mnogih primerih zavedamo, katera zdravila lahko povzročijo toleranco in v katerih se lahko razvijejo populacije mikroorganizmov ali odpornost na rakaste celice.

Da bi preprečili razvoj tolerance, se obdelajo terapije z zdravili, ki lahko povzročijo njeno toleranco - glede na uporabljeni odmerek, vrsto uporabljene učinkovine, pogostost in čas vnosa itd. - na tak način, da se ta pojav čim bolj omeji (na primer z zmanjšanjem trajanja zdravljenja na nujno potreben čas).

Podoben argument glede odpornosti na zdravilo, ki so ga razvili patogeni mikroorganizmi in tumorske celice: zdravljenje z zdravili je treba prilagoditi in izvajati tako, da se skuša zmanjšati verjetnost, da se patogen ali tumorske celice razvijejo neobčutljive ali zmanjšane. občutljivost na droge. Podrobno:

  • Da bi preprečili odpornost na antibiotike, je potrebno:
    • Zdravnik predpiše njihovo uporabo le, če je to nujno potrebno in ko okužbo dejansko podpirajo bakterijski mikroorganizmi.
    • Na bolnikovem delu se izogibajte samodiagnosticiranju in se izogibajte jemanju antibiotikov brez zdravniškega recepta . V primeru, da zdravnik predpiše zdravljenje, mora bolnik zdravljenje dokončati strogo ob upoštevanju odmerka, ki ga kaže zgoraj omenjena zdravstvena številka (odmerek in trajanje zdravljenja).
Za več informacij: Odpornost na antibiotike »Če želite izvedeti več: Antibiotiki: Kako dolgo jih jemljete? »
  • Da bi preprečili protivirusno odpornost, so indikacije zelo podobne tistim, ki so bile navedene za antibiotike. Vendar pa lahko zdravnik v primeru posebej hudih okužb, kot je na primer, ki ga povzroča virus HIV, uporabi kombinacije različnih protivirusnih zdravil.
  • Da bi poskušali preprečiti odpornost proti zdravilom proti raku, se lahko zdravnik, kadar je to mogoče, zateče k polikemoterapiji, tj. Dajanju več kot enega zdravila proti raku. Ta pristop - poleg tega, da se poskuša preprečiti nastanek celičnih klonov, odpornih proti zdravilom proti raku - bi lahko koristil za povečanje antineoplastičnega delovanja ( sinergijski učinek ) zdravljenja. Vendar pa ta terapevtska strategija predstavlja tudi omejitve in slabosti, vključno z možnostjo povečanja toksičnosti celotnega zdravljenja v primerjavi s posameznimi zdravili.

V primeru, da se preventiva ne izkaže za učinkovito in da bolnik še vedno razvije toleranco in odpornost na zdravila, lahko zdravnik, kjer je to mogoče, nadaljuje na dva načina: povečanje odmerka danega zdravila ali prenehanje jemanja in uporaba zdravila. druge droge .

Vendar je pomembno poudariti, da je možnost preprečevanja, kot tudi možnost posredovanja pri toleranci in odpornosti na že nastale droge, povezana z vrsto uporabljene droge, boleznijo, ki prizadene pacienta, in načinom, na katerega se bolnik odziva na zdravljenja. Če opazite zmanjšanje učinkovitosti zdravila, ki ga jemljete, je bistvenega pomena, da nemudoma stopite v stik z zdravnikom in se v vsakem primeru izognete samodiagnosticiranju in / ali predpisovanju več odmerkov. visoke ravni zdravil ali različnih zdravil.