splošnost
Metakromatična levkodistrofija je redka nevrodegenerativna bolezen, ki se pojavlja predvsem v otroštvu.
Gre za patologijo, ki jo povzročajo genetske mutacije, ki jih starši (zdravi nosilci) prenašajo avtosomno recesivno na otroke. Resnost klinične slike je običajno povezana s starostjo, pri kateri se bolezen pojavi. Na splošno, hitreje se pojavi bolezen, bolj resen je pogoj. Na žalost se v mnogih primerih bolezen začne šele v otroštvu in upanje na preživetje je precej nizko, saj ni dokončnih zdravil, ki bi lahko popolnoma preprečila metakromatično levkodistrofijo. Na srečo raziskave napredujejo v tej smeri in gensko zdravljenje, na katerega se sile bolj osredotočajo, je lahko dragoceno orodje za zagotavljanje preživetja bolnikov.
Kaj je to?
Kaj je metakromatična levkodistrofija?
Metakromatična levkodistrofija je progresivna nevrodegenerativna bolezen, ki je del velike skupine lizosomalnih bolezni . Za patologijo je značilno kopičenje sulfatidov (ali sulfatidov) v različnih telesnih telesih in zlasti na ravni mielinske ovojnice, ki pokriva aksone živčnih celic (tj. V živčnem sistemu).
Metakromatična levkodistrofija je avtosomno recesivna bolezen ; to pomeni, da imajo starši (zdravi nosilci, ki jih bolezen ne prizadene) 25-odstotno možnost, da prenesejo bolezen na svoje otroke, 25-odstotno možnost, da imajo zdrave otroke in 50-odstotno možnost, da imajo zdrave otroke prenašalce.
Poglabljanje: Lizosomske in sulfatidne bolezni
- Lizosomske bolezni - ali pravilneje, lizosomske bolezni shranjevanja - so patologije, za katere je značilna sprememba katere koli funkcije, ki jo izvajajo lizosomi, zlasti celične organele, ki so odgovorne za razgradnjo in recikliranje snovi, ki jih povzroča celični metabolizem. Skupina lizosomalnih bolezni vključuje okoli 50 različnih vrst bolezni.
- Sulfatidi so žveplovi estri galaktocerrebrozidov (določeni tipi glikolipidov), ki jih najdemo predvsem v mielinskem ovoju, ki ga proizvajajo oligodendrociti v centralnem živčnem sistemu in Schwannove celice v perifernem živčnem sistemu. Poleg tega, da so del sestave mielinske ovojnice, sulfatidi opravljajo številne druge funkcije in so vpleteni v mehanizme neuralne plastičnosti, v spomin in v interakcije celic glij-akson. Spremembe v presnovi sulfatidov so povezane z različnimi boleznimi, med katerimi najdemo tudi metakromatično levkodistrofijo.
Različne oblike metakromatične levkodistrofije
Glede na resnost bolezni in starost, pri kateri se pojavi, je mogoče razlikovati štiri različne oblike metakromatične levkodistrofije:
- Pozna infantilna oblika se pojavi med 6 meseci in 2 leti;
- Zgodnja mladostna oblika se pojavi med 4. in 6. letom starosti;
- Zapoznela mladostna oblika, nastop je od 6 do 12 let;
- Obrazec za odrasle, pojavi se po 12 letih.
Juvenilne in infantilne oblike predstavljajo najresnejše vrste metakromatične levkodistrofije s tragičnimi posledicami. Na žalost je najpogostejša oblika poznega dojenčka.
vzroki
Kateri so vzroki za metakromatično levkodistrofijo?
Vzroki za metakromatično levkodistrofijo so genetska mutacija, ki se nahaja na kromosomu 22 na ravni gena, ki kodira lizosomski encim arilsulfatazo A ( gen ARSA ), ki je vpleten v presnovo in razgradnjo sulfatidov. Da bi bili pošteni, ni ene genetske mutacije, ki bi lahko sprožila metakromatično levkodistrofijo, vendar so bile ugotovljene številne mutacije gena ARSA, ki lahko povzročijo bolezen.
Zaradi prej omenjenih genetskih mutacij bolniki predstavljajo bolj ali manj izrazito pomanjkanje arilsulfataze A, ki vodi do kopičenja sulfatidov v telesu; akumulacijo, ki je lokalizirana predvsem v mielinskem plašču, ki je prisoten na živčnih celicah, pa tudi na ravni ledvic in žolčnika.
Zaradi kopičenja sulfatidov v centralnem in perifernem živčnem sistemu smo priča demielinizaciji živčnih celic in izgubi motoričnih in kognitivnih funkcij bolnikov.
Ali ste vedeli, da ...
V nekaterih redkih primerih metakromatične levkodistrofije odgovorna genetska mutacija ni bila lokalizirana na genu ARSA, ampak na drug gen, ki kodira za osnovni aktivator presnove sulfatida. V teh primerih govorimo bolj pravilno o metakromatični levkodistrofiji zaradi pomanjkanja aktivatorja . Torej je pri bolnikih, ki so doživeli to mutacijo, aktivnost arilsulfataze A normalna, vendar sulfatidi niso razgrajeni - zato se kopičijo - zaradi pomanjkanja omenjenega aktivatorja.
simptomi
Simptomi in klinične manifestacije metakromatične levkodistrofije
Simptomi in klinične manifestacije metakromatične levkodistrofije so lahko bolj ali manj resni, odvisno od oblike (pozni dojenček, zgodaj mladostni, pozno mladoletni, odrasli), ki prizadene bolnika.
V vsakem primeru pacienti v vseh oblikah poročajo o postopnem poslabšanju motoričnih in nevrokognitivnih funkcij, ki so jih pridobili do trenutka, ko se bolezen manifestira. Na žalost diagnoza ni vedno pravočasna, ker se simptomi lahko manifestirajo na subtilen način in se razvijajo počasi. Kot je bilo večkrat ponovljeno, so najzgodnejše pozno-infantilne in mladostniške oblike, tako glede simptomatologije kot tudi glede na potek in izid - na žalost zlovešč - bolezni.
V nadaljevanju so glavni simptomi, manifestacije in klinični znaki, ki označujejo vsako obliko metakromatične levkodistrofije.
Pozna infantilna oblika
Ta oblika metakromatične levkodistrofije je najbolj razširjena in verjetno najbolj resna. Zanj je značilna izrazita sulfatidurija (prisotnost sulfatidov v urinu) in znatno zmanjšanje prevodnosti živcev ; aktivnost arilsulfataze A je zelo zmanjšana ali celo odsotna . Ta oblika metakromatične levkodistrofije se ponavadi kaže v obdobju, ko otrok začne hoditi (med šestimi meseci in dvema letoma) s simptomi, kot so težave pri hoji, hipotonija in optična atrofija . Bolezen poteka z motorično regresijo, ki ji sledi izguba kognitivnih funkcij . Pacienti, ki trpijo zaradi pozne infantilne oblike, torej postopoma izgubijo sposobnost hoje in pogovora, čeprav lahko še vedno komunicirajo skozi gibanje oči, jok ali smeh. Medtem, ko bolezen napreduje, smo priča izgubi sposobnosti komunikacije in gibanja: otroci se borijo za premikanje oči in imajo težave pri požiranju in oteženo dihanje. Žal v nekaj letih po pojavu prvih simptomov bolnik umre.
Obrazci za mlade
Obstajata dve juvenilni obliki metakromatične levkodistrofije: zgodnje in pozne oblike, ki se pojavijo med štiri in šest let in med šest in dvanajst let. Tudi v tem primeru obstaja sulfatidurija in zmanjšanje aktivnosti encima arilsulfataze A, ki pa se zdi manj izrazita kot v pozni infantilni obliki.
Mladostniške oblike se manifestirajo z zaprtjem psihičnega razvoja, ki sledi motorični regresiji, pogosto pa ga spremljajo simptomi, kot so ataksija in konvulzije .
Mladoletne oblike napredujejo počasneje kot v pozni infantilni obliki, vendar so to zelo resni pogoji s tragičnimi posledicami. V zvezi s tem se ocenjuje, da bo večina bolnikov z juvenilnimi oblikami metakromatične levkodistrofije umrla pred 20. letom starosti.
Obrazec za odrasle
Odrasla oblika metakromatične levkodistrofije se običajno pojavi po 12 letih, včasih tudi po 15-16 letih. Nastop je subtilen, tako da je diagnoza zelo pogosto postavljena samo v odrasli dobi. Napredovanje je počasnejše od infantilnih in juvenilnih oblik, vendar je še vedno označeno s postopno izgubo motoričnih in nevrokognitivnih sposobnosti .
Celo odrasla oblika je označena s sulfatidurijo, čeprav se zdi, da je očitno manj označena kot tista v infantilni obliki. Kar zadeva aktivnost arilsulfataze A v odrasli obliki, je ponavadi aktivnost preostalega encima .
diagnoza
Kako lahko diagnosticirate metakromatično levkodistrofijo?
Diagnoza metakromatske levkodistrofije je narejena na podlagi simptomov, ki se pojavijo pri otroku, in na podlagi tako instrumentalnih kot laboratorijskih testov, kot so:
- Odmerek encimske aktivnosti arilsulfataze A;
- Odmerek sulfatidov, ki se ne presnavljajo v urinu;
- Genetski testi za odkrivanje mutacij v genu ARSA;
- Merjenje hitrosti prevajanja živcev (dejansko se pri bolnikih z metakromatično levkodistrofijo zmanjša hitrost prevoda živcev);
- Tomografija in magnetna resonanca, s pomočjo katerih je mogoče poudariti prisotnost anomalij v beli snovi možganov, značilnih za levkodistrofijo.
Prenatalna diagnoza metakromatične levkodistrofije
Prenatalna diagnostika bolezni se lahko izvede v tistih primerih, kjer se šteje, da je ogrožena nosečnost, kot se na primer zgodi v družinski anamnezi z metakromatično levkodistrofijo. Prenatalno diagnosticiranje bolezni se lahko izvede z amniocentezo ali villocentezo .
Identifikacija zdravih nosilcev metakromatične levkodistrofije
Testiranje za določanje encimske aktivnosti arilsulfataze A ni samo koristno za diagnosticiranje bolezni pri bolnikih, ampak je lahko tudi koristno za identifikacijo zdravih nosilcev v ogroženih družinah. Iz istega razloga je možno opraviti tudi posebne genetske teste.
Razumevanje, ali je posameznik zdrav nosilec ali ne, je zelo pomembno, ker je na ta način mogoče vedeti, ali tvegate prenos genske mutacije na svoje otroke.
Možno ozdraviti
Ali obstaja zdravilo za metakromatično levkodistrofijo?
Žal trenutno ni dokončnega zdravila za metakromatično levkodistrofijo in terapije, ki so trenutno na voljo bolnikom, so večinoma podporne in simptomatske .
V nekaterih izbranih primerih, pri bolnikih s poznim otrokom ali mladostniškimi oblikami, je mogoče razmisliti o možnosti izvajanja presaditve kostnega mozga ali matičnih celic iz popkovine, da bi poskušali obnoviti nevrokognitivno funkcionalnost. Vendar pa - poleg tega, da je zelo zapleten postopek - učinkovitost presaditve kostnega mozga pri metakromatični levkodistrofiji ni zagotovljena.
Prihodnja pričakovanja za metakromatično levkodistrofijo: genska terapija
Za zdravljenje metakromatične levkodistrofije se trenutno preučuje uporaba genskega zdravljenja . Ta posebna vrsta terapije je namenjena zdravljenju genetskih bolezni, kot je metakromatična levkodistrofija, z vstavitvijo "pravilnega" in nemutiranega genskega materiala v bolnikove celice.
V zvezi s tem je bil leta 2010 v Italiji na inštitutu San Raffaele-Telethon v Milanu izveden zanimiv pristop, ki temelji na genski terapiji in je dal spodbudne rezultate. Terapevtski protokol, ki smo ga razvili tukaj, predvideva zbiranje matičnih celic iz kostnega mozga bolnika, korekcijo genskega materiala v laboratoriju z uvedbo vektorja, ki vsebuje nemutirani gen (opredeljen kot " terapevtski gen ") in ponovna uvedba \ t bolnikov. Zadevna študija je vključevala več bolnikov, tako v pred simptomatskem kot v začetnih fazah bolezni (manifestacija prvih simptomov). Zdravljenje bolnikov v pred-simptomatski fazi je bilo mogoče, ker je bila bolezen diagnosticirana zgodaj, ker je bila prisotna pri starejših bratih in sestrah pri istih bolnikih.
Dobljeni rezultati so bili zelo spodbudni za osem bolnikov v pred-simptomatskem obdobju, ki so imeli veliko koristi od zdravljenja z gensko terapijo (preprečevanje nastopa bolezni ali ustavitev njegovega napredovanja). Pri bolnikih, ki so že imeli prve simptome metakromatične levkodistrofije, so bili rezultati bolj spremenljivi in so zato potrebne podrobnejše raziskave, da bi ugotovili, ali je lahko gensko zdravljenje učinkovito tudi po nastopu bolezni.
Vendar se zdi, da je genska terapija edini terapevtski pristop, ki je sposoben ponuditi konkretno upanje bolnikom z metakromatično levkodistrofijo.
