splošnost
Vazodilatatorji so zdravila, ki sprožijo sproščujoče delovanje proti mišičju krvnih žil, s posledično dilatacijo istega.
Zato se vazodilatatorna zdravila uporabljajo predvsem za zdravljenje hipertenzije .
Podrobneje, arterijski dilatatorji zmanjšajo sistemsko žilno upornost in zmanjšajo post-obremenitev levega prekata; iz tega razloga jih večinoma najdejo pri zdravljenju srčnega popuščanja, angine in sistemske pljučne hipertenzije.
Po drugi strani pa dilatatorji žil zmanjšajo prednapetost srca in zmanjšajo hidrostatični tlak kapilar, s čimer preprečijo nastanek edema. Ti vazodilatatorji se včasih uporabljajo pri zdravljenju srčnega popuščanja, vendar so bolj koristni pri zdravljenju sistemskega in pljučnega edema, ki ga povzroča.
Vasodilatatorna zdravila lahko razdelimo v različne razrede, tako kot funkcijo njihove kemijske strukture in kot funkcijo mehanizma delovanja, preko katerega izvajajo svoje delovanje.
Ti razredi bodo na kratko opisani spodaj.
Antagonisti kanalov Lenti del Calcio
Ta posebna vazodilatatorna zdravila delujejo tako, da antagonizirajo kalcijeve kanale tipa L, odvisne od napetosti (sicer definirane kot počasne kalcijeve kanale), ki so prisotne predvsem v gladkih mišicah krvnih žil. Pri tem se ta zdravila izognejo vazalni konstrikciji in povzročijo vazodilatacijo.
To je mogoče zato, ker ima kalcij bistveno vlogo pri mehanizmih krčenja gladkih mišic. Po povečanju znotrajceličnih ravni kalcijevih ionov ti isti kationi tvorijo kompleks s kalmodulinom, posebno vrsto beljakovin v plazmi. Ta kompleks povzroči aktivacijo kinaze, ki inducira fosforilacijo lahke verige miozina, posledica katere je krčenje gladke mišice žil.
Zaradi blokiranja kalcijevih kanalčkov tipa L je kaskada signalov, ki vodijo v mišično kontrakcijo, zavrnjena v smeri toka, kar daje prednost pojavu vazodilatacije.
Ta kategorija vazodilatatorjev vključuje aktivne sestavine, kot so: \ t
- Dihidropiridini, kot so amlodipin (Norvasc®), nimodipin (Nimotop®) in nifedipin (Adalat®). Predvsem ta zadnji aktivni princip opravlja svoje vazodilatorno delovanje predvsem na ravni koronarnih arterij.
- Verapamil (Isoptin®) in diltiazem (Altiazem®). Poudariti je treba, da se ti zaviralci kalcijevih kanalov uporabljajo tudi pri zdravljenju srčnih aritmij; zato so včasih združeni v kategorijo antiaritmikov.
Nitroderivati z vazodilatacijskim delovanjem
Ti posebni tipi vazodilatatornih zdravil izvajajo svoje delovanje, sproščanje gladke mišice žil, preko sproščanja dušikovega monoksida (NO).
Dušikov monoksid je plin z močnimi vazodilatacijskimi lastnostmi, ki ga naravno tvorijo celice endotelija krvnih žil. Ko je NO sproščen, lahko spodbuja proizvodnjo cikličnega GMP (cikličnega gvanozin monofosfata), ki povzroča kaskado kemičnih signalov, ki vodijo k sprostitvi gladkih mišic.
Zato, ko se predpostavi, da nitroderativne spojine preidejo na transformacije, ki vodijo v sintezo NO, ki je neposredno odgovoren za vazodilatacijsko aktivnost, katere so ta zdravila opremljena.
Natrijev nitroprusiat (Sodium Nitroprussiate®) spada v to kategorijo vazodilatacijskih zdravil.
Aktivatorji kalijevih kanalov
Vazodilatatorji, ki spadajo v to kategorijo, lahko izvajajo svoje delovanje z aktiviranjem ATP-občutljivih kalijevih kanalov, prisotnih na gladki mišici žil. Zahvaljujoč odprtju teh kanalov se povečuje iztekanje kalijevih ionov iz celice, kar povzroča hiperpolarizacijo membrane. Hiperpolarizacija celične membrane pa povzroči zaprtje kalcijevih kanalov, ki so odvisni od napetosti, in posledično zmanjšanje ravni kalcija v plazmi. Vse to na koncu pripelje do sprostitve gladkih mišic, torej do vazodilatacije.
V to kategorijo vazodilatatorjev spadajo aktivne sestavine, kot so pinacidil, nikorandil in minoksidil . Slednja aktivna sestavina se ne uporablja več kot vazodilatator, ker povzroča določeno vrsto neželenih učinkov: hipertrihozo. Trenutno je minoksidil na voljo v farmacevtskih formulacijah, primernih za uporabo v koži, in se uporablja pri zdravljenju alopecije različnega izvora in narave.
Končno je diazoksid tudi učinkovina, ki jo lahko vključimo v kategorijo vazodilatatorjev, ki aktivirajo kalijeve kanale. Vendar pa se ta aktivna sestavina uporablja bolj za sposobnost povečanja ravni glukoze v krvi kot za njene vazodilatacijske lastnosti in se trenutno uporablja pri zdravljenju hipoglikemije.
Zaviralci fosfodiesteraze
Fosfodiesteraze so posebne vrste encimov, katerih naloga je prekiniti fosfodiestrske vezi.
Obstaja vsaj enajst različnih izooblik encima fosfodiesteraze. Z vidika vazodilacije gladkih mišic so izoforme, ki nas zanimajo, fosfodiesteraze tipa 3 (ali PDE3, ki se nahajajo v gladkih mišicah žil in v srcu) in fosfodiesteraze tipa 5 (ali PDE5, ki se nahajajo tako v mišičju) gladka posoda, oba iz corpus cavernosum penisa).
Fosfodiesteraze tipa 3 imajo nalogo, da razgradijo ciklični AMP (ciklični adenozin monofosfat) in tako ustvarijo vazokonstrikcijo.
Pravzaprav ciklični AMP običajno izvede vazodilatatorno delovanje, preko aktivacije mehanizma za defosforilacijo lahke verige miozina, ki dejansko povzroča sproščanje gladke mišice žil.
Tako inhibitorji PDE3 inducirajo povečanje razpoložljivosti cikličnega AMP, kar povzroči vazodilatacijo.
PDE3 selektivni inhibitorji vazodilatatorjev pripadajo aktivnim sestavinam, kot so amrinon, milrinon in enoksimon .
Fosfodiesteraze tipa 5 so prisotne tudi na gladkih mišicah žil, vendar je njihova naloga, za razliko od PDE3, razgraditi ciklični GMP. Zato zaviralci PDE5 spodbujajo vazodilatacijo s povečanjem cikličnih ravni GMP (glej mehanizem delovanja, ki ga izvajajo nitroderativni vazodilatatorji).
Vendar pa se selektivni zaviralci PDE5 - čeprav so sprva zasnovani kot antihipertenzivi - trenutno uporabljajo predvsem pri zdravljenju erektilne disfunkcije, ravno zato, ker izvajajo vazodilatorno delovanje tudi na ravni kavernoznih teles penisa.
Med zaviralci PDE5, ki se uporabljajo pri zdravljenju, omenjamo sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) in vardenafil (Levitra®).
hidralazin
Hidralazin je aktivna sestavina, ki spada v družino vazodilatatornih zdravil, vendar ima dokaj edinstven mehanizem delovanja in še vedno ni popolnoma razumljen.
Vendar se iz opravljenih študij zdi, da je ta aktivna sestavina sposobna inducirati dilatacijo gladke mišice žil z različnimi mehanizmi, kot so:
- Hiperpolarizacija celične membrane skozi odprtje kalijevih kanalov;
- Inhibicija aktivnosti IP3 (inozitol trifosfat), drugega posrednika, odgovornega za sproščanje kalcijevih ionov iz sarkoplazmičnega retikuluma;
- Stimulacija sinteze dušikovega monoksida (NO).
Vazodilatacijski učinek hidralazina je zelo specifičen za arterijske žile in velja za neposredno delujoče vazodilatatorno zdravilo.
Neželeni učinki
Vrsta neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo po zdravljenju z vazodilatatorji, se lahko razlikuje glede na vrsto uporabljene aktivne sestavine in na izbran način uporabe zdravila.
Lahko pa rečemo, da lahko mnogi od prej omenjenih vazodilatacijskih zdravil povzročijo stranske učinke, kot so:
- Refleksna tahikardija in povečana srčna kontraktilna sila, ki jo povzroča refleks baroceptorja srca, ki se pojavi kot odgovor na vazodilatacijo in hipotenzijo, ki jo povzročajo vazodilatatorna zdravila.
- Hipotenzija, vključno z ortostatsko hipotenzijo.
- Zadržanje renalnega natrija.
